Efeito da O-GlcNacilação sobre a osteoclastogênese e reabsorção óssea

Resumo

Um crescente número de evidências apontam que a glicose desempenha um papel biológico muito além do tradicional papel no metabolismo energético, uma vez que pode também modular diversas propriedades proteicas. A O-GlcNacilação consiste na incorporação de O-GlcNac (O-linked-²-N-acetylglucosamine), em resíduos de serina e treonina de proteínas nucleares e citoplasmáticas, pela ação da OGT (uridine diphospho-N-acetyl-glucosamine:polypeptide ²-N-acetylglucosaminyltransferase). Esta modificação pós-traducional reversível modifica e portanto regula funções das proteínas alvos de maneira análoga ao processo de fosforilação. A UDP-GlcNac, substrato da OGT é produzida pela via biossintética das hexosaminas que consome uma parte da glicose da via glicolítica. Portanto, a maior disponibilidade de glicose favorece o fluxo para esta via e portanto regula diretamente a disponibilidade intracelular de UDP-GlcNac e assim, a taxa de O-GlcNacilação proteica. Sendo a hiperglicemia e alteração na via biossintética das hexosaminas, características observadas no diabetes, é plausível sugerir que a O-GlcNacilação de proteínas esteja envolvida nas complicações observadas nesta patologia. Dentre estas complicações, inúmeros estudos apontam que pacientes diabéticos apresentam um comprometimento ósseo significativo bem como maior prevalência e severidade de doença periodontal. Até o momento, poucos estudos avaliaram o papel da O-GlcNacilação de proteínas sobre a função dos diferentes tipos celulares envolvidos no remodelamento ósseo. Estudos in vitro mostram que a O-GlcNacilação aumenta a diferenciação e ativação de osteoblastos, além disso nossos dados preliminares evidenciam que modificações proteicas induzidas por O-GlcNacilação regulam positivamente a formação de osteoclastos. No limite do nosso conhecimento, não existem dados na literatura que correlacionem o processo de O-GlcNacilação induzido por elevados níveis de glicose e a perda óssea observado no diabetes. Considerando os dados apresentado acima, o objetivo do presente trabalho será avaliar os mecanismos pelos quais esta modificação pós-traducional regula a diferenciação e, a capacidade de reabsorção dos osteoclastos in vitro. Além disso, o projeto pretende avaliar a possível participação das alterações das vias sensíveis à glicose (O-GlcNacilação proteica) na patofisiologia da perda óssea em diabéticos. (AU)