Desenvolvimento de compostos para profilaxia e tratamento de doenças cardiovasculares

Resumo

As doenças cardiovasculares englobam diversas doenças como ataques cardíaco e acidente vascular cerebral (AVC) que, coletivamente, representam a principal causa de morbidade em todo o mundo, com uma necessidade urgente de novos medicamentos. Como exemplo, o AVC isquêmico (AVCI) é uma doença devastadora que representa a principal razão para a incapacidade permanente e a segunda principal causa de morte em todo o mundo. O "Santo Graal" da terapia anticoagulante é controle da trombose sem comprometer a hemostasia, denominada "anticoagulação segura" e o desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos nesta área é o principal objetivo da nossa pesquisa. A atividade do fator XII da coagulação (FXII), ao contrário de todas as outras proteases da coagulação, não está implicada na manutenção da hemostasia, enquanto a deficiência de FXII aparentemente protege contra a trombose. OS anticoagulantes utilizados para acidente vascular cerebral isquêmico e para tromboembolismo venoso estão associados a riscos de hemorragia. A formação de FXIIa inicia a via de ativação de contato e existe evidência de que FXIIa é dispensável para a hemostasia, enquanto o bloqueio da atividade de FXIIa é suficiente para impedir a trombose. Além disso, a enzima FXIIa promove a geração de bradicinina, que está ligada ao inchaço em pacientes com angioedema hereditário. Peter Fischer, Jonas Emsley, Lodewijk Dekker (Nottingham) foram os primeiros a identificar pequenas moléculas que inibem seletivamente o fator FXIIa e a determinar a primeira estrutura cristalina da protease FXII. Propomos agora associar essas expertises de pesquisa com o grupo da Profa Maria Luiza Vilela Oliva (UNIFESP-Brasil) que tem experiência em ensaios do sistema de contato e modelos animais de doenças cardiovasculares estudando inibidores de produtos naturais do sistema de contato. O objetivo imediato a desta solicitação é a de publicações de médio e alto impacto combinando dados dos grupos Nottingham e São Paulo e completando os estudos a longo prazo sobre inibidores do FXIIa em modelos in vitro e in vivo. (AU)