Estudo genético da neurotransmissão glutamatérgica no hipocampo nos mecanismos centrais de adaptação das respostas neuroendócrina, cardiovascular e comportamental ao estresse crônico repetido e da neuroinflamação induzida pelo estresse

Resumo

O estresse emocional causa um desequilíbrio fisiológico e psicológico no organismo, e ele tem sido associado a diversas patologias, incluindo doenças cardiovasculares e transtornos psiquiátricos. Processos adaptativos são desencadeados durante a exposição prolongada ou repetida ao estresse, nos quais constituem importantes alterações minimizando o impacto do estresse sobre o organismo. Um importante processo adaptativo é a habituação das respostas fisiológicas (por exemplo, estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e ativação neural) durante a exposição repetida ao mesmo estímulo aversivo. Entretanto, apesar da importância da habituação das respostas ao estresse, os mecanismos neurobiológicos e neuroquímicos envolvidos nesse processo ainda são pouco compreendidos. Neste sentido, tem sido demonstrada uma interação funcional entre as neurotransmissões glutamatérgica e nitrérgica no hipocampo na regulação de respostas autonômicas, do eixo HPA e/ou comportamentais ao estresse agudo. Entretanto, um possível envolvimento desse mecanismo de sinalização no processo de habituação durante a exposição repetida a situações de estresse nunca foi investigado. Além disso, os glicocorticóides e neurotransmissores como o glutamato liberados no sistema nervoso central (SNC) durante o estresse induzem a liberação local de citocinas pró-inflamatórias, o que pode levar a consequências comportamentais a longo prazo, como comportamentos do tipo depressivo, sendo considerada uma má adaptação ao estresse. Portanto, o estudo da liberação das citocinas é essencial para entender os efeitos do estresse no SNC. Sendo assim, o objetivo do presente projeto é avaliar o efeito do silenciamento quimiogénetico (através da utilização de Designed Receptors Exclusively Activated by Designed Drugs - DREADDs) de neurônios glutamatérgicos no hipocampo ventral e dorsal sobre a habituação das respostas autonômicas, neuroendócrinas, comportamentais, e neuroinflamatórias relacionadas a exposição repetida ao estresse de restrição. Como a tecnologia DREADD será utilizada para inativar neurônios glutamatérgicos independente do seu estado de ativação, será utilizado também o método de inativação Daun02 em ratos transgênicos c-Fos lacZ que inativa somente neurônios que foram previamente ativados durante um comportamento específico. Nesse sentido, será avaliado também o resultado da inativação de neurônios hipocampais ventrais e dorsais ativados previamente pelo estresse de restrição sobre a habituação das respostas autonômicas, neuroendócrinas, comportamentais e neuroinflamatórias associadas ao estresse crônico de restrição. (AU)