Estudo da participação da neurotransmissão CRFérgica do núcleo leito da estria terminal nas alterações cardiovasculares induzidas pelo estresse: interação com a via de sinalização receptor NMDA / óxido nítrico/guanilato ciclase / proteína quinase g?

Resumo

Estudos clínico e pré-clínicos têm fornecido evidências que relacionam a exposição a situações de estresse emocional com a patogênese de diversas complicações cardiovasculares. Apesar da relevância do tema, os mecanismos neurobiológicos envolvidos nas complicações cardiovasculares associados ao estresse ainda são pouco compreendidos. O núcleo leito da estria terminal (NLET) é uma estrutura límbica localizada no prosencéfalo rostral, na qual tem sido implicada nas respostas neuroendócrinas, comportamentais e cardiovasculares ao estresse. Foi reportado um envolvimento da neurotransmissão do fator liberador de corticotrofina (CRF) no NLET nos ajustes cardiovasculares observados durante sessões agudas de estresse. Entretanto, apesar das evidências de neuroplasticidades na sinalização CRFérgica do NLET após a exposição a protocolos de estresse crônico, o possível envolvimento deste mecanismo neuroquímico do NLET nas alterações cardiovasculares desencadeadas pelo estresse crônico nunca foi investigada. Tem sido demonstrado que a exposição crônica a eventos estressores desencadeia várias alteração na função cardiovascular, nas quais parecem estar envolvidas na etiologia das complicações cardiovasculares desencadeadas pelo estresse. Deste modo, uma das hipóteses a serem testadas no presente estudo é a de que a neurotransmissão CRFérgica no NLET está envolvida nas alterações cardiovasculares induzidas pela exposição crônica a situações de estresse. Estudos recentes tem demonstrado que a ativação do receptor CRF1 no NLET facilita a neurotransmissão glutamatérgica local. Uma das formas de síntese de óxido nítrico (NO) no sistema nervoso central é mediada pela ativação do receptor glutamatérgico NMDA e a consequente ativação da isoforma neuronial da enzima sintase do NO (nNOS). O NO possui diversas vias de sinalização, sendo que a principal envolve a estimulação da formação de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) e a consequente ativação da proteína quinase G. Apesar destas evidências, um possível envolvimento da sinalização glutamatérgica e nitrérgica local na regulação da função cardiovascular pela neurotransmissão CRFérgica do NELT nunca foi investigada. Assim, uma segunda hipótese a ser testada no presente estudo é a de que o controle das respostas cardiovasculares a um estressor agudo pelo receptor CRF1 no NLET seja dependente da neurotransmissão glutamatérgica local, atuando via receptores NMDA e dependente da formação de óxido nítrico e da ativação da enzima guanilato ciclase solúvel e da proteína quinase G. Diante do exposto, o presente estudo tem os seguintes objetivos: 1) avaliar o envolvimento da neurotransmissão CRFérgica do NLET nas alterações da atividade barorreflexa desencadeada pela exposição a um protocolo de estresse crônico variável (ECV); 2) estudar o envolvimento da neurotransmissão CRFérgica do NLET na hiperresponsividade cardiovascular a um estressor agudo desencadeada pela exposição prévia ao ECV; 3) investigar um envolvimento da via de sinalização receptor NMDA/NO/guanilato ciclase/proteína quinase G no controle das respostas cardiovasculares ao estresse por restrição agudo pelo receptor CRF1 do NLET. (AU)