Caracterização em C. elegans de Novos Genes Envolvidos no Envelhecimento e nos Mecanismos Conservados de Miméticos de Restrição Dietética

Resumo

A restrição dietética estende o tempo de vida de espécies de levedura a primatas. O estudo do nematoide C. elegans - onde diversos protocolos de restrição dietética mostraram prolongar o tempo de vida de vermes por vias que se sobrepõem, mas que não são necessariamente idênticas - levou à identificação de múltiplas moléculas evolutivamente conservadas associadas ao envelhecimento e aos mecanismos da restrição dietética. Algumas dessas moléculas, como componentes das vias de mTOR e IGF1/insulina, afetam também o tempo de vida de vertebrados superiores e dados apontam para um papel dessas vias no envelhecimento humano. Dado o seu curto tempo de vida (aprox. 21 dias), o nematoide C. elegans representa um excelente modelo para a descoberta de novos genes envolvidos no envelhecimento, especialmente quando estudados em contexto com vertebrados. O tratamento com ribosídeo de nicotinamida (doador de NAD) e a restrição dietética de metionina prolongam o tempo de vida de vermes. O primeiro é dependente do homólogo de SIRT1 do verme SIR-2.1, enquanto o último é dependente da S-adenosilmetionina sintetase (SAMS-1). Ainda, observou-se que a extensão do tempo de vida exercida pela restrição dietética, restrição de metionina ou aumento dos níveis de NAD requer a enzima DICER funcionalmente ativa em C. elegans, indicando que essas intervenções dietéticas interagem de maneira dependente de DICER para conferir seus efeitos benéficos. Portanto, propomos que a restrição dietética possa ser mimetizada por modificações de componentes nutricionais específicos na dieta. Como a restrição dietética, essas intervenções dependem de DICER e de outros genes metabólicos importantes para exercer seus efeitos benéficos. Entender como esses genes e as dietas interagem no verme poderia, portanto, nos ensinar mais sobre seus efeitos nos vertebrados superiores. Para selecionar genes evolutivamente conservados envolvidos nos efeitos benéficos das dietas, empregaremos uma análise de ômicas inter-espécies. Assim que os candidatos forem identificados, prosseguiremos com uma análise genética abrangente dessas moléculas em vermes para abordar seu potencial papel no envelhecimento e no metabolismo.