Papel dos receptores de colágeno DDR na mecano-sinalização e resistência terapêutica em melanoma

Resumo

O melanoma é um dos tipos de câncer mais agressivos e refratários, com singular capacidade de adaptação às influências microambientais. Sua alta plasticidade celular e consequente resistência adquirida se deve a mecanismos genéticos e não-genéticos, resultando em um tumor heterogêneo de espectro fenotípico celular. As alterações não-genéticas estão associadas à reprogramação transcricional, onde as células de melanoma mudam de um estado melanocítico e proliferativo diferenciado para um estado mesenquimal indiferenciado de ciclo lento. Esse processo é chamado de switching fenotípico e contribui para vias alternativas de sobrevivência, potencial invasivo e, consequentemente, evasão terapêutica. As células tumorais têm uma íntima comunicação cruzada com o microambiente ao seu redor. O microambiente tumoral é caracterizado por uma dinâmica remodelação da matriz extracelular (MEC) levando ao aumento da linearização do colágeno e ao enrijecimento da MEC. Os receptores do domínio discoidina (DDR) são receptores de colágeno que contribuem para vários aspectos da progressão e agressividade do tumor. O grupo da Tartare-Deckert descreveu o papel dos DDRs na mediação da resistência à terapia direcionada e descobriu um novo loop de mecano-sinalização que confere resistência em resposta à rigidez da MEC. O presente projeto visa explorar a contribuição dos DDRs, através do ganho e perda de função do DDR, no switching fenotípico de células de melanoma em resposta a sinais mecânicos da MEC e avaliar a influência da sinalização dependente de DDR na evasão de fármacos. A compreensão desses mecanismos será importante para o desenvolvimento de tratamentos inovadores que visam a interação mecânica associada à resistência e recidiva. (AU)