Avaliação do papel do fator de transcrição HIF1alfa na ativação do inflamassoma e progressão da infecção por Leishmania

Resumo

Protozoários do gênero Leishmania causam leishmanioses ao estabelecerem seu nicho replicativo no interior do fagolisossomo de macrófagos. Nessa interação, são desencadeadas diversas respostas que limitam o crescimento dos parasitas, como a ativação do complexo multimérico proteico inflamassoma. O inflamassoma Nod-like receptor Pyrin domain 3 (NLRP3) está envolvido no processamento de pro-IL-1² a IL-1² via caspase1 (CASP1) durante a infecção por Leishmania. A ativação do inflamassoma depende da disponibilidade de seus componentes, regulada pelo chamado primeiro sinal, que determina a ativação transcricional, enquanto o segundo sinal, como sinais moleculares de dano (DAMPs) determina a oligomerização e atividade do inflamassoma. O processo é altamente regulado também por autofagia, que pode eliminar componentes citosólicos importantes para a oligomerização ou ativação do inflamassoma. O fator de transcrição hypoxia-inducible factor 1± (HIF1±), em conjunto com a piruvato quinase M2 (PKM2), promove a ativação transcricional de pro-IL-1², genes do metabolismo glicolítico e genes relacionados a autofagia. Dessa forma, HIF1± pode apresentar papel indutor da atividade do inflamassoma ou de sua inibição pela promoção de autofagia. Este projeto se fundamenta na hipótese de que HIF1± é importante no controle da ativação do inflamassoma NLRP3 que ocorre na infecção de macrófagos por L. amazonensis. De fato, a função de HIF1± na infecção por Leishmania apresenta resultados díspares na literatura, sendo demonstrado como um fator induzido pelo parasita que aumenta a susceptibilidade e a progressão da infecção e, por outro lado, como um fator protetivo. Sendo assim, este estudo irá permitir um novo acesso a essa questão e entender bases moleculares da ativação do inflamassoma NLRP3 na interação Leishmania-macrófago. Os achados serão importantes para o avanço do conhecimento da resposta imune na leishmaniose cutânea, cuja lesão apresenta características de hipóxia.