Estudo dos mecanismos moleculares e celulares em transtornos mentais: estudos clínicos e modelos animais

Resumo

Os transtornos mentais (TMs) são um grupo de doenças potencialmente graves e de alta prevalência, que afetam o Sistema Nervoso Central (SNC). Estudos que buscam alterações bioquímicas/moleculares e/ou celulares poderiam auxiliar na precisão do diagnóstico, e também no melhor entendimento da neurobiologia envolvida nos TMs, possibilitando assim, a possível identificação de potenciais novos alvos para o desenvolvimento de fármacos inovadores que possibilitem o tratamento mais efetivo dos sintomas, ou até mesmo a sua cura e/ou possível prevenção, já que ainda não existe cura para estes transtornos. Ao longo dos últimos anos, análises de células mantidas em cultivo e/ou amostras de pacientes ou de modelos animais para a esquizofrenia (SCZ), permitiram demonstrar que as oligopeptidases, como a Ndel1, tem papel fundamental para a formação do cérebro e para a progressão dos TMs como a SCZ. A importância da atividade das oligopeptidases para a neuritogênese e para a migração neuronal durante a embriogênese e formação do cérebro, e também as diferenças significativas na atividade destas oligopeptidases (Ndel1, ECA e POP) nos pacientes com SCZ comparados aos controles saudáveis, assim como também observado em modelos animais para a SCZ, foram demonstrados principalmente pelo nosso grupo nos últimos anos.A identificação de inibidores específicos para Ndel1 por high throughput screening (HTS) e/ou por meio de uma biblioteca de peptídeos cíclicos (produzida em meu projeto de doutorado) seria fundamental para o progresso deste projeto temático, ao permitir o estudo do papel desta oligopeptidase in vivo, contribuindo potencialmente para a identificação dos substratos naturais desta oligopeptidase. Os inibidores identificados permitiriam a inibição da Ndel1 endôgena em células de neuroblastoma humano (linhagem SK-N-AS) e em modelos animais para transtornos mental, possibilitando determinar a função desta oligopeptidase para a morfologia e para a patologia, visando a comparação com os achados clínicos em SCZ e em transtorno mental correlatas (depressão, transtorno bipolar e usuários de crack). (AU)