Histidine dipeptides are key regulators of excitation-contraction coupling in cardiac muscle: Evidence from a novel CARNS1 knockout rat model

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Goncalves, Livia de Souza ^{[1, 2]} ; Sales, Lucas Peixoto ^{[1, 2]} ; Saito, Tiemi Raquel ^{[1, 2]} ; Campos, Juliane Cruz ^[3] ; Fernandes, Alan Lins ^{[1, 2]} ; Natali, Jose ^[2] ; Jensen, Leonardo ^[4] ; Arnold, Alexandre ^{[5, 4]} ; Ramalho, Lisley ^{[3, 5]} ; Bechara, Luiz Roberto Grassmann ^[3] ; Esteca, Marcos Vinicius ^[6] ; Correa, Isis ^[4] ; Sant'Anna, Diogo ^[4] ; Ceroni, Alexandre ; Michelini, Lisete Compagno ; Gualano, Bruno ; Teodoro, Walcy ^[1] ; Carvalho, Victor Henrique ^[7] ; Vargas, Bianca Scigliano ^[7] ; Medeiros, Marisa Helena Gennari ^[7] ; Baptista, Igor Luchini ^[6] ; Irigoyen, Maria Claudia ^[4] ; Sale, Craig ^[8] ; Ferreira, Julio Cesar Batista ^[3] ; Artioli, Guilherme Giannini ^{[1, 2]}

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Fac Med FMUSP, Rheumatol Div, Sao Paulo - Brazil

^[2] Univ Sao Paulo, Div Reumatol, Fac Med, Appl Physiol & Nutr Res Grp, Sch Phys Educ & Sport, Av Prof Mello Moraes 65, BR-05508030 Sao Paulo, SP - Brazil

^[3] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Sao Paulo - Brazil

^[4] Univ Sao Paulo, Fac Med, Inst Coracao, Lab Hipertensao, Hosp Clin, Sao Paulo - Brazil

^[5] Univ Sao Paulo, Inst Ciencias Biomed, Dept Fisiol, Sao Paulo - Brazil

^[6] Univ Estadual Campinas, Fac Ciencias Aplicadas, Lab Cell & Tissue Biol, Campinas - Brazil

^[7] Univ Sao Paulo, Inst Quim, Dept Bioquim, Sao Paulo - Brazil

^[8] Nottingham Trent Univ, Sport Hlth & Performance Enhancement Res Ctr, Musculoskeletal Physiol Res Grp, Nottingham - England

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: REDOX BIOLOGY; v. 44, AUG 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Histidine-containing dipeptides (HCDs) are abundantly expressed in striated muscles. Although important properties have been ascribed to HCDs, including H+ buffering, regulation of Ca2+ transients and protection against oxidative stress, it remains unknown whether they play relevant functions in vivo. To investigate the in vivo roles of HCDs, we developed the first carnosine synthase knockout (CARNS1-/-) rat strain to investigate the impact of an absence of HCDs on skeletal and cardiac muscle function. Male wild-type (WT) and knockout rats (4 months-old) were used. Skeletal muscle function was assessed by an exercise tolerance test, contractile function in situ and muscle buffering capacity in vitro. Cardiac function was assessed in vivo by echocardiography and cardiac electrical activity by electrocardiography. Cardiomyocyte contractile function was assessed in isolated cardiomyocytes by measuring sarcomere contractility, along with the determination of Ca2+ transient. Markers of oxidative stress, mitochondrial function and expression of proteins were also evaluated in cardiac muscle. Animals were supplemented with carnosine (1.8% in drinking water for 12 weeks) in an attempt to rescue tissue HCDs levels and function. CARNS1-/- resulted in the complete absence of carnosine and anserine, but it did not affect exercise capacity, skeletal muscle force production, fatigability or buffering capacity in vitro, indicating that these are not essential for pH regulation and function in skeletal muscle. In cardiac muscle, however, CARNS1-/- resulted in a significant impairment of contractile function, which was confirmed both in vivo and ex vivo in isolated sarcomeres. Impaired systolic and diastolic dysfunction were accompanied by reduced intracellular Ca2+ peaks and slowed Ca2+ removal, but not by increased markers of oxidative stress or impaired mitochondrial respiration. No relevant increases in muscle carnosine content were observed after carnosine supplementation. Results show that a primary function of HCDs in cardiac muscle is the regulation of Ca2+ handling and excitation-contraction coupling. (AU)

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• Processo FAPESP: 13/14746-4 - Metabolismo da carnosina no músculo esquelético: um estudo de múltiplas abordagens
• Beneficiário: Bruno Gualano
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 17/11142-1 - Peptídeos formilados mitocondriais como moléculas sinalizadoras: nova oportunidade no tratamento da isquemia/reperfusão cardíaca.
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• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 13/07937-8 - Redoxoma
• Beneficiário: Ohara Augusto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 17/13552-2 - Reduzindo tempo sedentário em populações clínicas: o estudo take a stand for health
• Beneficiário: Bruno Gualano
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 19/24899-9 - Mecanismos de danos em DNA promovidos por aldeídos presentes na fumaça de cigarro: mecanismos de detoxificação em pulmão e coração e possíveis biomarcadores urinários de exposição
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• Beneficiário: Lisete Compagno Michelini
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 19/25032-9 - Papel da carnosina no manejo do Ca2+, controle do estresse oxidativo e na proteção à glicação proteica: avanços e aplicações do estudo vida sem carnosina
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• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 14/11948-8 - Vida sem carnosina: desenvolvimento e caracterização de um modelo de rato nocaute para estudo do papel fisiológico da carnosina e suas implicações para o exercício físico e metabolismo muscular
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• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 20/04006-7 - SAMbA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp)
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• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado