Structural Dynamics and Perspectives of Vitamin B6 Biosynthesis Enzymes in Plasmodium: Advances and Open Questions

Autor(es)

Barra, Angelica Luana C. ^{[1, 2]} ; Ullah, Najeeb ^[1] ; Morao, Luana G. ^[2] ; Wrenger, Carsten ^[3] ; Betzel, Christian ^[1] ; Nascimento, Alessandro S. ^[2]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Hamburg, Inst Biochem & Mol Biol, Lab Struct Biol Infect & Inflammat, Hamburg - Germany

^[2] Univ Sao Paulo, Sao Carlos Inst Phys, Polo TerRa, Sao Carlos - Brazil

^[3] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Dept Parasitol, Unit Drug Discovery, Sao Paulo - Brazil

• Tipo de documento: Artigo de Revisão
• Fonte: FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY; v. 11, JUL 13 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Malaria is still today one of the most concerning diseases, with 219 million infections in 2019, most of them in Sub-Saharan Africa and Latin America, causing approx. 409,000 deaths per year. Despite the tremendous advances in malaria treatment and prevention, there is still no vaccine for this disease yet available and the increasing parasite resistance to already existing drugs is becoming an alarming issue globally. In this context, several potential targets for the development of new drug candidates have been proposed and, among those, the de novo biosynthesis pathway for the B6 vitamin was identified to be a promising candidate. The reason behind its significance is the absence of the pathway in humans and its essential presence in the metabolism of major pathogenic organisms. The pathway consists of two enzymes i.e. Pdx1 (PLP synthase domain) and Pdx2 (glutaminase domain), the last constituting a transient and dynamic complex with Pdx1 as the prime player and harboring the catalytic center. In this review, we discuss the structural biology of Pdx1 and Pdx2, together with and the understanding of the PLP biosynthesis provided by the crystallographic data. We also highlight the existing evidence of the effect of PLP synthesis inhibition on parasite proliferation. The existing data provide a flourishing environment for the structure-based design and optimization of new substrate analogs that could serve as inhibitors or even suicide inhibitors. (AU)

• Processo FAPESP: 18/21213-6 - Caracterização estrutural das enzimas da via de síntese de vitaminas B1 e B6 em Plasmodium falciparum e Mycobacterium tuberculosis
• Beneficiário: Angélica Luana Carrillo Barra
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 19/20219-3 - Estudos estruturais das enzimas envolvidas na síntese de vitaminas B1 e B6 em Plasmodium
• Beneficiário: Luana Galvão Morão
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 20/03983-9 - Investigação estrutural da síntese de ramnose e implicações na resistência a antibióticos
• Beneficiário: Alessandro Silva Nascimento
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 15/13684-0 - Estudos estruturais e funcionais de enzimas que participam na síntese e degradação de carboidratos complexos
• Beneficiário: Igor Polikarpov
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 19/26428-3 - Análises de estrutura, função e dinâmica das enzimas da via de biossíntese da vitamina B6 em Plasmodium vivax
• Beneficiário: Angélica Luana Carrillo Barra
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 15/26722-8 - Drug discovery contra doenças infecciosas humanos
• Beneficiário: Carsten Wrenger
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 17/03966-4 - Alvejando a via de recuperação e biossíntese de ácido lipoico em MRSA
• Beneficiário: Carsten Wrenger
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular