FGF-2 induces a failure of cell cycle progression in cells harboring amplified K-Ras, revealing new insights into oncogene-induced senescence

Autor(es)

Lund, Peder J. ^[1] ; Lopes, Mariana ^{[1, 2]} ; Sidoli, Simone ^{[3, 1]} ; Coradin, Mariel ^{[4, 1]} ; de Luna Vitorino, Francisca Nathalia ^[2] ; Chagas da Cunha, Julia Pinheiro ^[2] ; Garcia, Benjamin A. ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Penn, Perelman Sch Med, Epigenet Inst, Dept Biochem & Biophys, Philadelphia, PA 19104 - USA

^[2] Inst Butantan, Ctr Toxins Immune Response & Cell Signaling CeTIC, Lab Ciclo Celular, BR-05503900 Sao Paulo - Brazil

^[3] Albert Einstein Coll Med, Dept Biochem, Bronx, NY 10461 - USA

^[4] Univ Penn, Perelman Sch Med, Biochem & Mol Biophys Grad Grp, Philadelphia, PA 19104 - USA

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: MOLECULAR OMICS; v. 17, n. 5, p. 725-739, OCT 11 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Paradoxically, oncogenes that drive cell cycle progression may also trigger pathways leading to senescence, thereby inhibiting the growth of tumorigenic cells. Knowledge of how these pathways operate, and how tumor cells may evade these pathways, is important for understanding tumorigenesis. The Y1 cell line, which harbors an amplification of the proto-oncogene Ras, rapidly senesces in response to the mitogen fibroblast growth factor-2 (FGF-2). To gain a more complete picture of how FGF-2 promotes senescence, we employed a multi-omics approach to analyze histone modifications, mRNA and protein expression, and protein phosphorylation in Y1 cells treated with FGF-2. Compared to control cells treated with serum alone, FGF-2 caused a delayed accumulation of acetylation on histone H4 and higher levels of H3K27me3. Sequencing analysis revealed decreased expression of cell cycle-related genes with concomitant loss of H3K27ac. At the same time, FGF-2 promoted the expression of p21, various cytokines, and MAPK-related genes. Nuclear envelope proteins, particularly lamin B1, displayed increased phosphorylation in response to FGF-2. Proteome analysis suggested alterations in cellular metabolism, as evident by modulated expression of enzymes involved in purine biosynthesis, tRNA aminoacylation, and the TCA cycle. We propose that Y1 cells senesce due to an inability to progress through the cell cycle, which may stem from DNA damage or TGFb signaling. Altogether, the phenotype of Y1 cells is consistent with rapidly established oncogene-induced senescence, demonstrating the synergy between growth factors and oncogenes in driving senescence and bringing additional insight into this tumor suppressor mechanism. (AU)

• Processo FAPESP: 16/24881-4 - Análise de alterações induzidas por fator de crescimento no proteoma nuclear ao longo do ciclo celular de células tumorais de camundongo
• Beneficiário: Mariana de Camargo Lopes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 15/04867-4 - Análise de alterações induzidas por fator de crescimento no proteoma nuclear ao longo do ciclo celular de células tumorais de camundongo
• Beneficiário: Mariana de Camargo Lopes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 13/07467-1 - CeTICS - Centro de Toxinas, Imuno-Resposta e Sinalização Celular
• Beneficiário: Hugo Aguirre Armelin
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 17/15835-1 - Integração entre vias de sinalização e modificações pós traducionais em histonas em resposta a fator de crescimento
• Beneficiário: Mariana de Camargo Lopes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 18/15553-9 - Indo a fundo na regulação da cromatina de Trypanosoma cruzi: identificação de novas moléculas e questionando seu possível impacto no controle da transcrição
• Beneficiário: Julia Pinheiro Chagas da Cunha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Processo FAPESP: 11/22619-7 - Alterações nucleares e na cromatina ao longo do ciclo celular e senescência de células de mamíferos
• Beneficiário: Julia Pinheiro Chagas da Cunha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 17/18344-9 - Proteômica quantitativa da cromatina frente ao tratamento com FGF2: análise da regulação transcricional e associação de cdc42
• Beneficiário: Francisca Nathália de Luna Vitorino
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto