ew Insights into the Mechanism of Action of the Cyclopalladated Complex (CP2) in Leishmania: Calcium Dysregulation, Mitochondrial Dysfunction, and Cell Deat

Autor(es):Mostrar menos -

Velasquez, Angela M. A. ^{[1, 2]} ; Bartlett, Paula J. ^[1] ; Linares, Irwin A. P. ^[3] ; Passalacqua, Thais G. ^[2] ; Teodoro, Daphne D. L. ^[2] ; Imamura, Kely B. ^[2] ; Virgilio, Stela ^[4] ; Tosi, Luiz R. O. ^[4] ; Leite, Aline de Lima ^[5] ; Buzalaf, Marilia A. R. ^[5] ; Velasques, Jecika M. ^[6] ; Netto, Adelino V. G. ^[6] ; Thomas, Andrew P. ^[1] ; Graminha, Marcia A. S. ^{[2, 7]}

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Rutgers State Univ, New Jersey Med Sch, Dept Pharmacol Physiol & Neurosci, Newark, NJ - USA

^[2] Sao Paulo State Univ, Sch Pharmaceut Sci, UNESP, Araraquara, SP - Brazil

^[3] Univ Sao Paulo, Sao Carlos Inst Chem IQSC, Dept Chem, USP, Sao Carlos, SP - Brazil

^[4] Univ Sao Paulo, Ribeirao Preto Med Sch, Dept Cellular & Mol Biol & Pathogen Bioagents, Ribeirao Preto, SP - Brazil

^[5] Univ Sao Paulo, Bauru Sch Dent, Dept Biol Sci, Lab Biochem, USP, Bauru, SP - Brazil

^[6] Sao Paulo State Univ, Inst Chem, UNESP, Araraquara, SP - Brazil

^[7] UNESP, Dept Anal Clin, Araraquara, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Antimicrobial Agents and Chemotherapy; v. 66, n. 1 JAN 2022.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

The current treatment of leishmaniasis is based on a few drugs that present several drawbacks, such as high toxicity, difficult administration route, and low efficacy. These disadvantages raise the necessity to develop novel antileishmanial compounds allied with a comprehensive understanding of their mechanisms of action. Here, we elucidate the probable mechanism of action of the antileishmanial binuclear cyclopalladated complex {[}Pd(dmba)(mu-N-3)](2) (CP2) in Leishmania amazonensis. CP2 causes oxidative stress in the parasite, resulting in disruption of mitochondrial Ca2+ homeostasis, cell cycle arrest at the S-phase, increasing the reactive oxygen species (ROS) production and overexpression of stress-related and cell detoxification proteins, and collapsing the Leishmania mitochondrial membrane potential, and promotes apoptotic-like features in promastigotes, leading to necrosis, or directs programmed cell death (PCD)-committed cells toward necrotic-like destruction. Moreover, CP2 reduces the parasite load in both liver and spleen in Leishmania infantum-infected hamsters when treated for 15 days with 1.5 mg/kg body weight/day CP2, expanding its potential application in addition to the already known effectiveness on cutaneous leishmaniasis for the treatment of visceral leishmaniasis, showing the broad spectrum of action of this cyclopalladated complex. The data presented here bring new insights into the CP2 molecular mechanisms of action, assisting the promotion of its rational modification to improve both safety and efficacy. (AU)

• Processo FAPESP: 16/18191-5 - Caracterização da resposta ao estresse na replicação do DNA no protozoário Leishmania: o caso do conflito replicação-transcrição
• Beneficiário: Stela Virgilio
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/05345-4 - Otimização da terapia fotodinâmica para doenças infecciosas utilizando o peptídeo aureína 1.2
• Beneficiário: Carla Raquel Fontana
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/23015-7 - Terapia fotodinâmica antimicrobiana via irradiação em modo contínuo e chaveado contra Enterococcus faecalis e Cutibacterium acnes
• Beneficiário: Carla Raquel Fontana
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 20/04415-4 - Terapêutica para as leishmanioses: do screening ao estudo de mecanismos de ação, uma contribuição para a descoberta de novas moléculas antileishmaniais
• Beneficiário: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 17/03552-5 - Leishmanioses: do screening ao estudo de mecanismos de ação, uma contribuição para a descoberta de novas moléculas bioativas
• Beneficiário: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/19289-9 - Caracterização do mecanismo de morte celular potencialmente induzida pelo antileishmanial binuclear ciclopaladado CP2: uma contribuição para o desenvolvimento racional de fármacos
• Beneficiário: Angela Maria Arenas Velásquez
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 19/21661-1 - Nova visão sobre o mecanismo de ação do CP2 na Leishmania: análise da homeostase do cálcio e da cadeia respiratória
• Beneficiário: Angela Maria Arenas Velásquez
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado