Extracellular matrix stiffness regulates degradation of MST2 via SCF beta TrCP

Autor(es)

Zen Petisco Fiore, Ana Paula ; Rodrigues, Ana Maria ; Ribeiro-Filho, Helder Veras ; Manucci, Antonio Carlos ; de Freitas Ribeiro, Pedro ; Silva Botelho, Mayara Carolinne ; Vogel, Christine ; Lopes-de-Oliveira, Paulo Sergio ; Pagano, Michele ; Bruni-Cardoso, Alexandre

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS; v. 1866, n. 12, p. 11-pg., 2022-09-01.

Resumo

The Hippo pathway plays central roles in relaying mechanical signals during development and tumorigenesis, but how the proteostasis of the Hippo kinase MST2 is regulated remains unknown. Here, we found that chemical inhibition of proteasomal proteolysis resulted in increased levels of MST2 in human breast epithelial cells. MST2 binds SCF beta TrCP E3 ubiquitin ligase and silencing beta TrCP resulted in MST2 accumulation. Site-directed mutagenesis combined with computational molecular dynamics studies revealed that beta TrCP binds MST2 via a non-canonical degradation motif. Additionally, stiffer extracellular matrix, as well as hyperactivation of integrins resulted in enhanced MST2 degradation mediated by integrin-linked kinase (ILK) and actomyosin stress fibers. Our study uncovers the underlying biochemical mechanisms controlling MST2 degradation and underscores how alterations in the microenvironment rigidity regulate the proteostasis of a central Hippo pathway component. (AU)

• Processo FAPESP: 17/25437-3 - Identificação em larga escala de genes que medeiam a quiescência celular induzida pela laminina
• Beneficiário: Mayara Carolinne Silva Botelho
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 17/18641-3 - A proteólise de MST2 como um mecanismo de modulação da via HIPPO/YAP em células mamárias
• Beneficiário: Ana Paula Zen Petisco Fiore
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 18/00629-0 - Detecção e caracterização de cavidades proteicas através de computação paralela e descritores moleculares
• Beneficiário: Paulo Sergio Lopes de Oliveira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 14/25832-1 - A via Hippo-YAP como mediadora de sinais bioquímicos da matriz extracelular em células epiteliais não-malignas e malignas da glândula mamária
• Beneficiário: Ana Paula Zen Petisco Fiore
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 14/10492-0 - Hippo-YAP como uma via de convergência dos sinais bioquímicos e mecânicos provenientes da matriz extracelular durante a morfogênese da glândula mamária e a progressão do câncer de mama
• Beneficiário: Alexandre Bruni Cardoso
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 17/18067-5 - Estudo da dinâmica e função da actina nuclear em resposta a diferentes sinais mecânicos e composição da matriz extracelular
• Beneficiário: Pedro de Freitas Ribeiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 19/26767-2 - Regulação da proteostase de MST2 na via Hippo
• Beneficiário: Alexandre Bruni Cardoso
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular