Potentiation of combined p19Arf and interferon-beta cancer gene therapy through its association with doxorubicin chemotherapy

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Medrano, Ruan F., V ; Salles, Thiago A. ; Dariolli, Rafael ; Antunes, Fernanda ; Feitosa, Valker A. ; Hunger, Aline ; Catani, Joao P. P. ; Mendonca, Samir A. ; Tamura, Rodrigo E. ; Lana, Marlous G. ; Rodrigues, Elaine G. ; Strauss, Bryan E.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: SCIENTIFIC REPORTS; v. 12, n. 1, p. 14-pg., 2022-08-10.

Resumo

Balancing safety and efficacy is a major consideration for cancer treatments, especially when combining cancer immunotherapy with other treatment modalities such as chemotherapy. Approaches that induce immunogenic cell death (ICD) are expected to eliminate cancer cells by direct cell killing as well as activation of an antitumor immune response. We have developed a gene therapy approach based on p19Arf and interferon-beta gene transfer that, similar to conventional inducers of ICD, results in the release of DAMPS and immune activation. Here, aiming to potentiate this response, we explore whether association between our approach and treatment with doxorubicin (Dox), a known inducer of ICD, could further potentiate treatment efficacy without inducing cardiotoxicity, a critical side effect of Dox. Using central composite rotational design analysis, we show that cooperation between gene transfer and chemotherapy killed MCA205 and B16F10 cells and permitted the application of reduced viral and drug doses. The treatments also cooperated to induce elevated levels of ICD markers in MCA205, which correlated with improved efficacy of immunotherapy in vivo. Treatment of subcutaneous MCA205 tumors associating gene transfer and low dose (10 mg/kg) chemotherapy resulted in inhibition of tumor progression. Moreover, the reduced dose did not cause cardiotoxicity as compared to the therapeutic dose of Dox (20 mg/kg). The association of p19Arf/interferon-beta gene transfer and Dox chemotherapy potentiated antitumor response and minimized cardiotoxicity. (AU)

• Processo FAPESP: 18/04800-5 - O papel das isoformas de p73 na modulação da resposta de células B16F10 transduzidas com vetores adenovirais portadores dos cDNAs para p19Arf e IFNbeta
• Beneficiário: Fernanda Antunes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 13/09474-5 - Associação da imunoterapia mediada pela transferência gênica de p19Arf e interferon-beta com morte imunogênica induzida pelo quimioterápico doxorrubicina para o tratamento do câncer
• Beneficiário: Ruan Felipe Vieira Medrano
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 15/26580-9 - Terapia gênica do câncer: alinhamento estratégico para estudos translacionais
• Beneficiário: Bryan Eric Strauss
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 11/10656-5 - Avaliação dos mecanismos moleculares das vias de p53/ARF e IFN-beta envolvidos com a resposta de células de melanoma ao tratamento com os transgenes p19Arf e IFN-beta.
• Beneficiário: Aline Hunger Ribeiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 11/21256-8 - Combinação de agentes quimioterápicos e vetores adenovirais expressando p53 na terapia contra o câncer de próstata
• Beneficiário: Rodrigo Esaki Tamura
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 14/11524-3 - Investigação dos mecanismos da resposta imune antitumoral induzida pela transferência gênica combinada de p19Arf e interferon-beta - ensaios em um modelo murino de câncer de pulmão
• Beneficiário: João Paulo Portela Catani
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 12/05066-7 - Utilização de shRNA anti-hexon e anti-IVa2 durante a produção de vírus adeno-associado como estratégia de eliminar adenovírus helper: Prova de princípio
• Beneficiário: Marlous Vinícius Gomes Lana
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado