Structure-Metabolism Relationships of Benzimidazole Derivatives with anti-Trypanosoma cruzi Activity for Chagas Disease

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Espinoza-Chavez, Rocio Marisol ; Rezende Junior, Celso de Oliveira ; de Souza, Mariana Laureano ; Chelucci, Rafael Consolin ; Michelan-Duarte, Simone ; Krogh, Renata ; Ferreira, Leonardo Luiz Gomes ; Valli, Marilia ; de Oliveira, Aldo Sena ; Andricopulo, Adriano D. ; Dias, Luiz Carlos

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: CHEMMEDCHEM; v. 19, n. 20, p. 21-pg., 2024-08-27.

Resumo

This study introduces further insights from the hit-to-lead optimization process involving a series of benzimidazole derivatives acting as inhibitors of the cruzain enzyme, which targets Trypanosoma cruzi, the causative parasite of Chagas disease. Here, we present the design, synthesis and biological evaluation of 30 new compounds as a third generation of benzimidazole analogues with trypanocidal activity, aiming to enhance our understanding of their pharmacokinetic profiles and establish a structure-metabolism relationships within the series. The design of these new analogues was guided by the analysis of previous pharmacokinetic results, considering identified metabolic sites and biotransformation studies. This optimization resulted in the discovery of two compounds (42 e and 49 b) exhibiting enhanced metabolic stability, anti-Trypanosoma cruzi activity compared to benznidazole (the reference drug for Chagas disease), as well as being non-cruzain inhibitors, and demonstrating a satisfactory in vitro pharmacokinetic profile. These findings unveil a new subclass of aminobenzimidazole and rigid compounds, which offer potential for further exploration in the quest for discovering novel classes of antichagasic compounds. (AU)

• Processo FAPESP: 18/14268-9 - Descoberta de fármacos baseada na estrutura do receptor e do ligante para a Leishmaniose e a Doença de Chagas a partir de produtos naturais bioativos
• Beneficiário: Adriano Defini Andricopulo
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 13/25658-9 - Planejamento e Desenvolvimento de Candidatos a Fármacos para a Doença de Chagas
• Beneficiário: Leonardo Luiz Gomes Ferreira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 20/11967-3 - Uso sustentável da biodiversidade brasileira: aplicação de dados vinculados para a descoberta de produtos naturais
• Beneficiário: Vanderlan da Silva Bolzani
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 14/50926-0 - INCT 2014: biodiversidade e produtos naturais
• Beneficiário: Vanderlan da Silva Bolzani
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa BIOTA - Temático
• Processo FAPESP: 19/05967-3 - Compreensão da função biológica de produtos naturais de Bases de Dados para o planejamento de compostos ativos para o tratamento de doenças infecciosas
• Beneficiário: Marilia Valli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 15/50655-9 - Consórcio FAPESP/MMV/DNDI/UNICAMP/USP para descobrir novos medicamentos para o tratamento de doenças parasitárias tropicais
• Beneficiário: Luiz Carlos Dias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Parceria para Inovação Tecnológica - PITE
• Processo FAPESP: 22/08333-8 - Acelerando a descoberta de produtos naturais
• Beneficiário: Vanderlan da Silva Bolzani
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos
• Beneficiário: Glaucius Oliva
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 15/09080-2 - Avaliação de candidatos a fármacos para o tratamento de leishmaniose no Brasil
• Beneficiário: Silvia Reni Bortolin Uliana
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular