Metformin Improves Spatial Memory and Reduces Seizure Severity in a Rat Model of Epilepsy and Alzheimer's Disease comorbidity via PI3K/Akt Signaling Pathway

Autor(es)

Alves, Suelen Santos ; Rossi, Leticia ; de Oliveira, Jose Antonio Cortes ; Servilha-Menezes, Gabriel ; Grigorio-de-Sant'Ana, Mariana ; Mazzei, Rodrigo Focosi ; Almeida, Sebastiao Sousa ; Sebollela, Adriano ; da Silva Junior, Rui Milton Patricio ; Garcia-Cairasco, Norberto

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Molecular Neurobiology; v. N/A, p. 28-pg., 2025-03-24.

Resumo

Emerging evidence suggests a bidirectional relationship between Alzheimer's disease (AD) and epilepsy. In our previous studies, we identified a partial AD-like phenotype associated with central insulin resistance in the Wistar audiogenic rat (WAR), a genetic model of epilepsy. We also found that intracerebroventricular administration of streptozotocin, a compound used to model diabetes and AD, exacerbates seizure susceptibility. Given the role of insulin signaling in both AD and epilepsy, we hypothesized that metformin (MET), an anti-diabetic drug known for enhancing insulin sensitivity, could be a potential therapeutic agent for both conditions. Our objective was to investigate MET's effects on brain insulin signaling, seizure activity, and AD-like pathology in WARs. Adult male WARs received oral MET (250 mg/kg) for 21 days. Audiogenic seizures were assessed using the Categorized Severity Index and Racine's scale. Spatial memory was tested with the Morris water maze (MWM), followed by Western blot analysis of hippocampal proteins. MET significantly reduced seizure severity and improved MWM performance. Although MET did not affect insulin receptor levels or activation, it increased phosphoinositide 3-kinase (PI3K), activated Akt, and increased glycogen synthase kinase-3 alpha/beta (GSK-3 alpha/beta) levels. MET also decreased amyloid beta precursor protein (A beta PP) levels but did not affect Tau phosphorylation. These results suggest that chronic MET treatment alleviates behaviors related to both AD and epilepsy in WARs and modulates insulin signaling independently of insulin receptor activation. Our findings highlight MET's potential as a therapeutic agent for managing comorbid AD and epilepsy, warranting further investigation into its mechanisms of action. (AU)

• Processo FAPESP: 21/10925-8 - Oligômeros neurotóxicos do peptídeo beta-amiloide: isolamento bioquímico, estudos conformacionais e neutralização em modelos da Doença de Alzheimer
• Beneficiário: Adriano Silva Sebollela
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 24/16992-7 - Explorando a relação bidirecional entre doença de alzheimer e epilepsia. uma análise das alterações na via de sinalização insuliníca cerebral como possível mecanismo de conexão entre as duas doenças.
• Beneficiário: Norberto Garcia Cairasco
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/02787-4 - Efeitos do canabidiol veiculado em nanoemulsão em ratos submetidos ao modelo químico de epilepsia do lobo temporal
• Beneficiário: Gabriel Servilha Menezes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 17/21155-3 - Wistar Audiogenic Rat (WAR): um possível modelo para o estudo da Doença de Alzheimer relacionada com resistência à insulina
• Beneficiário: Suélen Santos Alves
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 14/50891-1 - INCT 2014: Translacional em Medicina
• Beneficiário: Jaime Eduardo Cecilio Hallak
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 19/05957-8 - Epilepsias e comorbidades neuropsiquiátricas: caracterização dos efeitos do tratamento com canabidiol e HUF-101 em modelos experimentais in vivo e in vitro
• Beneficiário: Norberto Garcia Cairasco
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/16574-2 - Desvendando os mecanismos moleculares e genéticos da epilepsia
• Beneficiário: Norberto Garcia Cairasco
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/00849-2 - Mecanismos fisiopatológicos e moleculares de tumorigênese: abordagem baseada em plataformas de sequenciamento em escala genômica (NGS - Next-generation sequencing)
• Beneficiário: Rui Milton Patrício da Silva Junior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 21/13622-6 - Caracterização da ansiedade e da hipersensibilidade dolorosa como comorbidades associadas à Epilepsia: efeitos do tratamento com canabidiol e o papel dos receptores CB1, TRPV1 e 5-HT1A
• Beneficiário: Willian Lazarini Lopes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado