| Texto completo | |
| Autor(es): Mostrar menos - |
Scota Ferreira, Amanda Petrina
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Cassago, Alexandre
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Goncalves, Kaliandra de Almeida
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Dias, Marilia Meira
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Adamoski, Douglas
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Rodrigues Ascencao, Carolline Fernanda
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Honorato, Rodrigo Vargas
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de Oliveira, Juliana Ferreira
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Ferreira, Igor Monteze
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Fornezari, Camila
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Bettini, Jefferson
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Lopes Oliveira, Paulo Sergio
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Paes Leme, Adriana Franco
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Portugal, Rodrigo Villares
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Berteli Ambrosio, Andre Luis
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Gomes Dias, Sandra Martha
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Número total de Autores: 16
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| Afiliação do(s) autor(es): | [1] CNPEM, Lab Nacionais Biociencias, BR-13083100 Campinas, SP - Brazil
[2] CNPEM, BR-13083100 Campinas, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 2
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| Tipo de documento: | Artigo Científico |
| Fonte: | Journal of Biological Chemistry; v. 288, n. 39, p. 28009-28020, SEP 27 2013. |
| Citações Web of Science: | 28 |
| Resumo | |
The phosphate-dependent transition between enzymatically inert dimers into catalytically capable tetramers has long been the accepted mechanism for the glutaminase activation. Here, we demonstrate that activated glutaminase C(GAC) self-assembles into a helical, fiber-like double-stranded oligomer and propose a molecular model consisting of seven tetramer copies per turn per strand interacting via the N-terminal domains. The loop (LRFNKL326)-L-321 is projected as the major regulating element for self-assembly and enzyme activation. Furthermore, the previously identified in vivo lysine acetylation (Lys(311) in humans, Lys(316) in mouse) is here proposed as an important down-regulator of superoligomer assembly and protein activation. Bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl sulfide, a known glutaminase inhibitor, completely disrupted the higher order oligomer, explaining its allosteric mechanism of inhibition via tetramer stabilization. A direct correlation between the tendency to self-assemble and the activity levels of the three mammalian glutaminase isozymes was established, with GAC being the most active enzyme while forming the longest structures. Lastly, the ectopic expression of a fiber-prone superactive GAC mutant in MDA-MB 231 cancer cells provided considerable proliferative advantages to transformed cells. These findings yield unique implications for the development of GAC-oriented therapeutics targeting tumor metabolism. (AU) | |
| Processo FAPESP: | 12/14298-9 - Adaptação metabólica em câncer: estudos estruturais e funcionais de proteínas-chave nesse processo |
| Beneficiário: | Andre Luis Berteli Ambrosio |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 10/05003-0 - Estudos estruturais e funcionais de proteínas-chave no processo de adaptação metabólica tumoral |
| Beneficiário: | Andre Luis Berteli Ambrosio |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 09/10875-9 - Estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com o câncer |
| Beneficiário: | Sandra Martha Gomes Dias |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores |
| Processo FAPESP: | 10/05987-0 - Estudos estruturais da glutaminase "kidney type" e busca de parceiros de interação. |
| Beneficiário: | Alexandre Cassago |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Processo FAPESP: | 09/54067-3 - EMU: aquisição de um espectrômetro de massas acoplado a cromatografia líquida para permitir ampliar a capacidade de atendimento de usuários e disponibilizar novas tecnologias no Laboratório de Espectrometria de Massas do Centro de Biologia Molecular Estrutural (ABTLUS) |
| Beneficiário: | Adriana Franco Paes Leme |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Programa Equipamentos Multiusuários |
| Processo FAPESP: | 11/06654-7 - Desenvolvimento de ensaio de detecção de lactato como marcador de transformação tumoral e busca de extratos de plantas com ação anti-cancerosa através de técnicas de High Throughput e High Content Screening |
| Beneficiário: | Kaliandra de Almeida Gonçalves |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |