Clinic variability in a mouse model for the Marfan Syndrome: identification of phenotype modifing genes through usage of microssatelites and microarray

• Grant number: 09/09747-6
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Doctorate (Direct)
• Start date: September 01, 2009
• End date: August 31, 2012
• Field of knowledge: Biological Sciences - Genetics - Molecular Genetics and Genetics of Microorganisms
• Principal Investigator: Lygia da Veiga Pereira
• Grantee: Gustavo Ribeiro Fernandes
• Host Institution: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brazil

Abstract

A Síndrome de Marfan (SMF) (OMIM# 154700) é a mais comum das doenças genéticas do tecido conjuntivo herdada de forma autossômica dominante, ela apresenta incidência de 1 em cada 10.000 indivíduos. Apesar de apresentar grande variabilidade clínica inter e intra-familiar, o fenótipo da SMF possui penetrância completa, e suas manifestações clínicas afetam primariamente os sistemas esquelético, ocular e cardiovascular. A SMF é causada por mutações no gene codificador da fibrilina-1 (FBN1), a componente estrutural mais abundante das microfibras existentes na matriz extracelular, que junto com a elastina formam a fibra elástica (Zhang e Cols., 1995). Esta síndrome é causada por mutações no gene codificador da fibrilina-1 (FBN1), a componente estrutural mais abundante das microfibras existentes na matriz extracelular, que junto com a elastina formam a fibra elástica (Zhang e Cols., 1995). Acredita-se que o fenótipo da SMF siga o modelo dominante-negativo, no qual proteínas mutantes interagem com as fibrilinas normais, incorporando-se às microfibras e perturbando, assim, a sua organização e integridade (Judge e Cols, 2004; Hutchinson e Cols, 2003). Para se criar um modelo animal que fosse capaz de reproduzir o efeito dominante-negativo na SMF, camundongos (Mus musculus) tiveram o gene FBN1 alterado por recombinação homóloga em células tronco embrionárias gerando-se a linhagem mgDneoLoxP. Durante os cruzamentos para obtenção de isogenia nos backgrounds C57BL/6J e 129/Sv, observou-se grande variabilidade clínica dos sintomas ósseos entre os afetados, similar àquela apresentada em humanos. O objetivo deste projeto é utilizar este modelo experimental para identificar genes modificadores do fenótipo da SMF. Para isso, serão desenvolvidos métodos quantitativos de análise para cada um dos sistemas afetados (ósseo, pulmonar e circulatório). Estes permitirão a análise de animais resultantes do retrocruzamento entre as duas linhagens utilizando microssatélites e SNPs para o mapeamento de genes modificadores. Como estratégia complementar, será analisada a expressão gênica diferencial entre tecidos de animais afetados das duas linhagens, para identificarmos possíveis vias metabólicas envolvidas na variabilidade clínica observada. (AU)

Academic Publications

(References retrieved automatically from State of São Paulo Research Institutions)

FERNANDES, Gustavo Ribeiro. Phenotypic variability in a mouse model for Marfan Syndrome - Identification of phenotype modifier genes. 2013. Doctoral Thesis - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB) São Paulo.