Role of serum alpha-1-acid glycoprotein levels in the reduction of neutrophil chemotaxis in Diabetes Mellitus patients

• Grant number: 10/13042-5
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Doctorate
• Start date: January 01, 2011
• End date: March 31, 2014
• Field of knowledge: Biological Sciences - Immunology - Applied Immunology
• Principal Investigator: Fernando de Queiroz Cunha
• Grantee: Gabriela Trentin Scortegagna
• Host Institution: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brazil

Abstract

Infecções são uma complicação comum, com maior freqüência e gravidade em pacientes com diabetes mellitus, sendo responsáveis por 22% de mortalidade entre esses pacientes. Os mecanismos que levam à imunossupressão nesta patologia são pouco conhecidos. Neste contexto, deficiências nas funções dos neutrófilos foram descritas em pacientes e em modelos experimentais de diabetes. Entre essas deficiências estão: adesão e migração ao sítio inflamatório, quimiotaxia, fagocitose e atividade microbicida. A principal consequência da alta susceptibilidade dos diabéticos a infecções é o desenvolvimento de sepse e choque séptico. Durante a sepse, a falência da migração de neutrófilos correlaciona-se com a perda do controle local da infecção, disseminação bacteriana e morte do hospedeiro. Além da redução da migração, neutrófilos de animais com sepse grave e de pacientes que não sobreviveram a sepse apresentam uma redução significativa da resposta quimiotáxica quando comparados a resposta de neutrófilos de animais com sepse não-grave ou de pacientes que sobreviveram a sepse, respectivamente. Os mecanismos envolvidos na falência da migração de neutrófilos durante a sepse grave não estão totalmente esclarecidos, entretanto, recentemente demonstramos que a alfa-1 glicoproteína ácida (AGP) possui atividade inibitória sobre a migração e quimiotaxia dos neutrófilos e é um dos mediadores da falência da migração de neutrófilos durante a sepse em humanos. Esta proteína também está envolvida na redução da migração dos neutrófilos durante a diabetes descompensada. Em um trabalho recente do nosso grupo, demonstramos que animais diabéticos submetidos à sepse não grave são menos resistentes a sepse principalmente por uma redução na migração e da quimiotaxia dos neutrófilos. Essa deficiência na migração e quimiotaxia foi acompanhada pela redução na expressão do receptor CXCR2 e aumento na expressão de GRK2 nos neutrófilos com concomitante aumento nos níveis séricos de AGP. O tratamento desses animais com insulina diminuiu a taxa de mortalidade por prevenir a falência da migração dos neutrófilos, assim como preveniu a diminuição da expressão do CXCR2 e o aumento na expressão de GRK2 e AGP. Por fim, foi observado ainda que a administração de AGP aboliu os efeitos protetores da insulina nos animais diabéticos. Desta maneira, uma vez que a AGP medeia a falência da migração dos neutrófilos em camundongos diabéticos, esta proteína também pode ser a responsável por este fenômeno em pacientes diabéticos mal compensados. Assim, o presente projeto visa elucidar o envolvimento da AGP na redução da quimiotaxia e dessensibilização do receptor CXCR2, bem como no aumento da expressão de GRK2 nos neutrófilos de pacientes diabéticos descompensados e após compensação metabólica. Além disso, esses parâmetros serão avaliados em pacientes com diabete melito do tipo 1 submetidos ao tratamento com imunossupressão em altas doses (IAD) seguida de transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (TACTH), a fim de se verificar se a compensação metabólica promovida por essa nova terapia também restaura os parâmetros de quimiotaxia de células do sistema imune inato. (AU)