ENGINEERING YEAST CELLS FOR DRUG DISCOVERY

• Grant number: 15/19103-0
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Young Researchers
• Start date: October 01, 2015
• End date: November 30, 2015
• Field of knowledge: Biological Sciences - Biochemistry - Molecular Biology
• Principal Investigator: Elizabeth Bilsland
• Grantee: Elizabeth Bilsland
• Host Institution: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brazil
• Associated research grant: 15/03553-6 - Engineering yeast cells for drug discovery, AP.JP

Abstract

Drogas dirigidas para o sistema nervoso central frequentemente falham em ensaios clínicos devido ao seu transporte ineficiente para o cérebro. Isto é causado pela importação ineficaz de drogas através da barreira hemato-encefálica. Neste projeto, visamos utilizar a levedura Saccharomyces cerevisiae como uma plataforma para o estudo do transporte de compostos químicos para dentro e fora de células. Construiremos linhagens de leveduras com deleções em pares de genes responsáveis pela produção de cada um dos 121 transportadores não essenciais da membrana plasmática, e utilizaremos essas em triagens de larga escala para a definição de grupos de proteínas de trans-membrana capazes de transportar substratos similares. Iremos construir linhagens de leveduras onde a via metabólica para a produção de ergosterol será substituída por componentes sintéticos da via metabólica humana, levando à produção de colesterol. Temos resultados preliminares promissores indicando que linhagens com colesterol em sua membrana plasmática têm a capacidade de incorporar com maior eficiência proteínas de trans-membrana humanas. Portanto, linhagens com a membrana plasmática humanizada poderão ser hospedeiras para transportadores da barreira hemato-encefálica. Assim, serão utilizadas em triagens para identificar grupos químicos preferencialmente importados por cada rota, facilitando o design de drogas direcionadas eficientemente ao sistema nervoso central. As linhagens humanizadas também poderão ser utilizadas na busca de inibidores da síntese de colesterol e para a expressão em larga escala de proteínas de trans-membrana para estudos estruturais e funcionais.

Scientific publications

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BILSLAND, ELIZABETH; BEAN, DANIEL M.; DEVANEY, EILEEN; OLIVER, STEPHEN G.. Yeast-Based High-Throughput Screens to Identify Novel Compounds Active against Brugia malayi. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 10, n. 1, JAN 2016. (15/19103-0)

BILSLAND, ELIZABETH; VAN VLIET, LIISA; WILLIAMS, KEVIN; FELTHAM, JACK; CARRASCO, MARTA P.; FOTORAN, WESLEY L.; CUBILLOS, ELIANA F. G.; WUNDERLICH, GERHARD; GROTLI, MORTEN; HOLLFELDER, FLORIAN; et al. Plasmodium dihydrofolate reductase is a second enzyme target for the antimalarial action of triclosan. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, JAN 18 2018. (15/03553-6, 15/19103-0, 12/23306-5)