Activity of dual-specificity protein phosphatases (DUSPs) in control of map kinase activation: impact on metabolic reprogramming of pancreatic ductal adenocarcinoma

• Grant number: 18/18878-6
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Technical Training Program - Technical Training
• Start date: October 01, 2018
• End date: January 31, 2019
• Field of knowledge: Biological Sciences - Genetics
• Principal Investigator: Vanessa da Silva Silveira
• Grantee: Verena Silva Santos
• Host Institution: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brazil
• Associated research grant: 15/10694-5 - Dual specificity phosphatases activity on map kinases signaling regulation: impact on pancreatic ductal adenocarcinoma metabolic reprogramming, AP.JP

Abstract

O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é um tumor maligno, com prognóstico altamente desfavorável, e que representa a oitava causa de morte relacionada ao câncer no mundo. O elevado índice de mortalidade deste tumor ocorre principalmente devido à falta de sintomas e/ou marcadores moleculares que viabilizem o diagnóstico precoce. Além disso, o ADP exibe um grande potencial invasivo e metastático o que leva à refratariedade a uma variedade de agentes quimioterápicos. Diante desse cenário, a sobrevida global em cinco anos é de apenas 5%. O potencial maligno e agressivo do ADP é promovido, especialmente, pela ativação do oncogene KRAS. Este gene desencadeia a atividade de inúmeras vias de sinalização que controlam mecanismos essenciais envolvidas com a progressão tumoral como a proliferação e sobrevivência celular, evasão da apoptose, metabolismo, controle do estresse oxidativo, entre outras. Além de impulsionar a proliferação celular descontrolada, a proteína oncogênica KRAS também é uma das principais responsáveis pelo controle da ativação da glicólise e da reprogramação metabólica singular das células tumorais pancreáticas. Curiosamente, estudos recentes sugerem que os maiores ajustes na reprogramação metabólica desencadeada pela atividade de KRAS é mediada pela atividade das MAP quinases (MAPKs). As MAPKs coordenam complexas redes de sinalização e por isso são precisamente reguladas por mecanismos de feedback exercidos pela atividade de proteínas fosfatases. Uma das principais classes de fosfatases é representada por enzimas fosfatases de dupla especificidade (DUSPs). As DUSPs são intensamente reguladas em células de ADP, no entanto, as evidências em relação ao seu papel oncogênico ou de supressão tumoral ainda são controversas. Tendo em vista tais considerações, este projeto visa investigar a atividade regulatória de fosfatases DUSPs e o seu impacto na reprogramação metabólica e na progressão tumoral de células de adenocarcinoma pancreático. Uma investigação detalhada do papel de enzimas DUSPs no controle de ativação de vias MAPKs pode fornecer informações cruciais a respeito da biologia do adenocarcinoma pancreático e aprimorar o entendimento de mecanismos complexos de regulação da sinalização oncogênica. Além disso, essa nova abordagem de investigação pode fornecer informações importantes acerca da biologia tumoral e com isso viabilizar a descoberta de marcadores de diagnóstico e principalmente novos alvos terapêuticos para o tratamento deste tumor altamente refratário e letal.