Dissecting the cellular and neuronal network mechanisms of Focal Cortical Dysplasia using a human model

• Grant number: 25/24798-9
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Young Researchers
• Start date: December 01, 2025
• End date: November 30, 2027
• Field of knowledge: Health Sciences - Medicine
• Principal Investigator: Simoni Helena Avansini
• Grantee: Simoni Helena Avansini
• Host Institution: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brazil
• Associated research grant: 23/09892-3 - Dissecting the cellular and neuronal network mechanisms of Focal Cortical Dysplasia using a human model, AP.JP

Abstract

Esta proposta aborda o uso de um modelo do cérebro humano para estudar uma doença do neurodesenvolvimento altamente epileptogênica, a Displasia Cortical Focal (DCF). Este projeto combina pesquisa básica e translacional para tentar elucidar os mecanismos da epileptogênese e identificar alterações eletrográficas relevantes de hiperexcitabilidade neuronal que possam ser usadas como preditores de abordagens terapêuticas.A DCF representa a causa mais prevalente de epilepsia farmacorresistente em crianças. O tratamento da DCF continua sendo um desafio, pois um número considerável de pacientes continua a apresentar crises apesar das intervenções farmacológicas e cirúrgicas. A limitada acessibilidade de procedimentos cirúrgicos em regiões eloquentes do córtex, as dificuldades em identificar a rede epileptogênica e a falta de fármacos anti-crise específicos reforçam a necessidade urgente de novas estratégias terapêuticas.Aproveitando um modelo que captura o perfil genômico original do paciente e combinando tecnologias de ponta em culturas de células-tronco tridimensionais (organoides neurais e assembloides), interfaces eletrofisiológicas inovadoras (registros extracelulares usando sondas de múltiplos eletrodos de penetração), técnicas de imagem (microscopia confocal de alta resolução) e abordagens multiômicas (exoma, transcriptoma e epigenoma), propomos abordar três objetivos principais. Nosso objetivo principal é identificar uma assinatura elétrica capaz de distinguir organoides neurais com DCF de controles. Em segundo lugar, temos a hipótese de que as disfunções funcionais nas redes neuronais da DCF surgem durante o desenvolvimento do córtex cerebral. Para obter insights sobre a epileptogênese, pretendemos entender como as alterações na circuitaria neural emergem a partir de seus substratos morfológicos durante as fases iniciais do desenvolvimento cortical da DCF, principalmente na fase proliferativa, para compreender melhor as origens das células anômalas. Posteriormente, examinaremos a formação da circuitaria neuronal, incluindo sinaptogênese e a expressão gênica. Além disso, por meio da captura dos registros extracelulares e simultaneamente das imagens 3D de alta resolução, pretendemos obter um conectoma do organoide neural, buscando ter insights sobre os complexos mecanismos subjacentes à formação de redes epileptogênicas na DCF. Por fim, nosso objetivo a longo prazo é descobrir novas abordagens de tratamento. Resumidamente, esta proposta visa uma aplicação inovadora de um modelo de cérebro humano para elucidar o impacto do desenvolvimento cortical anormal na epileptogênese da DCF e, transformar esse modelo em um sistema eficiente para triagem terapêutica.