Preparation of 3-phenylcoumarin derivatives and study of their structure-activity relationships towards the immune complex-mediated neutrophil oxidative metabolism

• Grant number: 10/05768-6
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Scientific Initiation
• Start date: August 01, 2010
• End date: January 31, 2011
• Field of knowledge: Physical Sciences and Mathematics - Chemistry - Organic Chemistry
• Principal Investigator: Mônica Tallarico Pupo
• Grantee: Márcio Roberto Pelizer Paris
• Host Institution: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brazil

Abstract

Durante a evolução dos seres vivos foram desenvolvidas várias estratégias de defesa do organismo hospedeiro contra micro-organismos invasores. Entre estas estratégias, o sistema imunológico se destaca devido a sua importância no processo de defesa, como também devido à ocorrência de doenças ocasionadas por uma resposta imunológica exacerbada. Os complexos antígenos-anticorpos exemplificam esta dualidade do sistema imunológico. Em condições normais, a formação de imunocomplexos (ICs) é essencial para a neutralização de antígenos, porém o aumento da produção ou a diminuição da eliminação destes ICs acarreta no seu depósito em tecidos, levando a doença como o lúpus eritematoso, vasculite autoimune e artrite reumatóide, que são denominadas hipersensibilidade tipo III. Estas doenças são caracterizadas por infiltrado de neutrófilos, que são estimulados pelos ICs a produzir e liberar enzimas lisossomais e EROs (espécies reativas de oxigênio) no meio tecidual. Devido ao dano tecidual causado pelas EROs, a procura de substâncias que inibam a produção de EROs pelos neutrófilos estimulados pelos ICs é relevante para o tratamento das hipersensibilidades tipo III. Nosso grupo de pesquisa vem trabalhando há alguns anos na preparação, avaliação biológica e estudos de relação estrutura-atividade de derivados 3-fenilcumarínicos. Neste contexto, esse projeto de iniciação científica objetiva a preparação de derivados de novos 3-fenilcumarinas, propostos com base em estudos prévios de QSAR-3D, que permitiram a proposição do modelo virtual do sítio receptor destes compostos. Além disso, alguns dos derivados previamente identificados como mais ativos na modulação da produção de EROs pelos neutrófilos serão novamente preparados, para estudos mais aprofundados de mecanismo de ação. Desta forma, a obteção dos derivados propostos neste projeto possibilitará um maior entendimento da importância dos fatores estruturais das 3-fenilcumarinas no seu efeito inibitório do metabolismo oxidativo de neutrófilos, permitindo o desenvolvimento de possíveis protótipos a fármacos anti-inflamatórios