Sepse - estudo da resposta inflamatória: sinalização, participação das células do sistema imunológico, tolerância e intervenções terapêuticas

Resumo

A sepse, SIRS e choque séptico, juntos representam a causa mais importante de morte em UTI de adultos com mortalidade associada de 30-45%. O tratamento permanece de suporte e direcionado para o controle da infecção e correção de distúrbios hemodinâmicos. As consequências da inflamação sistêmica são alterações e lesões orgânicas distantes do sítio infeccioso original: vasodilatação disseminada, depressão miocárdica, consequente perda da perfusão adequada, coagulação intravascular disseminada e lesão isquêmica de múltiplos órgãos, quadro conhecido como sepse grave e choque séptico. As citocinas produzidas estimulam a liberação de outros mediadores inflamatórios como espécies reativas de oxigênio ("reactive oxygen species"- ROS), e óxido nítrico (NO).Dentre os múltiplos mecanismos que controlam a extensão e duração da inflamação induzida pela sinalização através dos receptores Toll-like (TLR), encontram-se a inibição destes receptores por reguladores negativos, a produção de citocinas antinflamatórias e alterações da sinalização TLR. Estes eventos estão diretamente ligados ao fenômeno da tolerância que por sua vez provoca uma hiporresponsividade ao LPS, com a dessensibilização dos TLR. Entretanto, a regulação de expressão gênica através dos TLR envolve centenas de genes com diversas funções regulados diferentemente após a ativação da sinalização TLR. Esta adaptação da resposta imune inata está relacionada aos mecanismos epigenéticos, ou seja, a regulação específica não é devida ao mecanismo de sinal específico e sim é gene-específica através de modificações na cromatina O papel do NO na tolerância tem sido abordado em diversos trabalhos que mostram uma relação entre os efeitos da tolerância e o NO. Zingarelli e colaboradores sugerem que uma atividade sustentada de NOS (Óxido Nítrico Sintase) pode ser um mecanismo benéfico para a indução de tolerância à lipopolissacarídeo. Outro estudo mostra que os efeitos benéficos deflagrados pela tolerância ao LPS são abolidos com o a inibição de NOS. Com o apresentado acima realçamos que alguns dos aspectos relevantes a serem estudados na sepse são: a- participação das diferentes células do sistema imunológico na regulação da resposta inflamatória; b- mecanismos de auto-regulação da expressão gênica das células do sistema imunológico durante a resposta inflamatória; c- medidas terapêuticas que reduzam os danos celulares e teciduais. Os subprojetos deste temático abrangem estes aspectos citados procurando aprofundar o entendimento dos mecanismos de lesão e ao mesmo tempo vislumbrar terapêutica plausível para um ensaio clínico futuro e sua utilização na prática clínica. (AU)