Adaptação metabólica em câncer: estudos estruturais e funcionais de proteínas-chave nesse processo

Resumo

Com o objetivo de sustentar um fenótipo inerentemente proliferativo, células cancerosas se encontram em constante processo de adaptação ao tipos e níveis de nutrientes disponíveis no microambiente celular que habitam. Sabe-se hoje que a capacidade de adaptar metabolicamente está basicamente associada à ativação de oncogenes ou perda de supressores tumorais, que por sua vez resultam na superexpressão ou seleção por isoformas de proteínas que outrora seriam fortemente regulados em células normais. Por exemplo, em contraste com as células normais diferenciadas, que dependem principalmente na fosforilação oxidativa mitocondrial para gerar a energia necessária para os processos celulares, a maioria dos tumores depende da glicólise aeróbica, mesmo na presença de tensões normais de oxigênio intracelular, num fenômeno denominado de "efeito Warburg". Do ponto de vista dos nutrientes, o aminoácido glutamina e o açúcar glicose são dois dos mais importantes e versáteis. Ambos servem como fontes principais de esqueletos carbônicos (para a síntese de nucleotídeos, aminoácidos e lipídeos), geração de energia na forma de ATP e reciclagem de agentes redutores, como NADPH, todos essenciais para o processo de crescimento, duplicação da biomassa e subsequente divisão celular. Neste contexto, este projeto de pesquisa se propõe a estudar, do ponto de vista estrutural, bioquímico e biofísico, quatro componentes-chave para a manutenção das altas demandas biossintéticas e bioenergéticas características das células cancerosas: (1) as glutaminases fosfato-dependentes, que são enzimas-chave no processo de anaplerose do ciclo do ácido tricarbolílico e na consequentemente manutenção da homeostase mitocondrial; os fatores de transcrição (2) HIF-1 e (3) MondoA, que regulam diretamente a expressão de centenas de genes ao metabolismo da glicose, respondendo diretamente aos níveis intracelulares desse nutriente, e o (4) carreador mitocondrial de piruvato, MPC, que é um complexo transmembrana que realiza o transporte do piruvato citosólico para a mitocôndria. (AU)