Controle de tumores induzidos por HPV por imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de vias imunossupressoras a uma vacina terapêutica capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxicos

Resumo

O câncer cervical, associado a infecções persistentes pelo vírus do papiloma humano (HPV), é um problema de saúde pública e representa o terceiro tipo de câncer mais frequentes em mulheres. Pacientes diagnosticados com tumores induzidos por HPV são tratados com cirurgia, radioterapia e quimioterapia, que apresentam menor taxa de eficiência para graus mais avançados da doença e indução de efeitos adversos severos. Diversos estudos buscam desenvolver novas terapias contra câncer associado à infecção por HPV como a combinação de estratégias quimioterápicas e imunoterapêuticas que atuam em diferentes mecanismos (morte celular, imunossupressão, indução de resposta antígeno específica). O estabelecimento de um tratamento imunoterápico capaz de ativar células do sistema imunológico para atuar especificamente sobre as células tumorais pode influenciar de forma significativa o sucesso dos tratamentos convencionais e a melhoria da qualidade de vida dos pacientes. No Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas (LDV) foi desenvolvida uma vacina de DNA contra tumores induzidos por HPV baseada na expressão de uma proteína híbrida resultado da fusão gênica da glicoproteína D (gD) do HSV-1 a oncoproteína E7 do HPV-16 (pgDE7h). Em modelo animal, a administração desta vacina demonstrou ser eficaz na indução de resposta celular citotóxica específica e no controle de tumores que expressam as proteínas E6 e E7 de HPV-16 (células TC-1). Entretanto, a translação clínica da vacina requer um aumento de sua potência, principalmente para o controle de tumores mais avançados. No presente trabalho, propomos o desenvolvimento de uma nova imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de "checkpoints" imunológicos (anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PDL-1), e a vacina pgDE7h, buscando avaliar a resposta antitumoral em camundongos implantados com as células TC-1 pela via subcutânea ou de mucosa (oral ou intravaginal). Após o estabelecimento do protocolo vacinal, o tratamento será associado ao quimioterápico cisplatina, visando verificar um possível efeito sinérgico com a terapia padrão. Será avaliada a capacidade dos diferentes protocolos terapêuticos em ativar respostas imune antígeno-específicas e controlar a resposta imunossupressora desencadeada pelo tumor. A partir da pesquisa proposta, esperamos obter dados que contribuam para o estabelecimento de uma terapia inovadora, baseada na combinação de imunoterapia ativa (vacina de DNA) e passiva (anticorpos monoclonais) passível de ser validada em condições clínicas rapidamente.