EXPLORANDO A QUINASE IKKbeta COMO UM ALVO TERAPÊUTICO ANTI-METASTÁTICO NO CÂNCER DE PULMÃO INDUZIDO PELO ONCOGENE KRAS

Resumo

As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene KRAS. Apesar destas mutações estarem ligadas diretamente à oncogênese, diferentes abordagens para inibir a proteína Ras diretamente não obtiveram sucesso. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas por KRAS que estão diretamente envolvidas com a aquisição de propriedades malignas importantes. Uma das propriedades mais importantes na oncogênese é a aquisição de capacidade metastática tumoral. Com base em relatos recentes mostrando que a forma oncogênica de KRAS promove, não só a iniciação tumoral, mas também promove a aquisição de um fenótipo metastático, o objetivo deste projeto é identificar alvos terapêuticos no câncer de pulmão que possam ser explorados para inibir a metástase tumoral induzida por KRAS. A primeira hipótese deste projeto é que a capacidade mestastática tumoral induzida por KRAS no pulmão é potencializada pela quinase IKK² e que, portanto, a inibição desta quinase reduzirá a capacidade invasiva celular in vitro e metastática tumoral in vivo. A segunda hipótese deste projeto é que a quinase IKKb contribui para a aquisição de um fenótipo metastático através da promoção de características tronco-tumorais. Estas hipóteses foram formuladas com base em estudos anteriores, os quais demonstraram que, não só a inibição da atividade da IKKb com um inibidor farmacológico bloqueia a capacidade de autorrenovação de células tronco-tumorais de mâma e próstata, mas também que o principal substrato da IKK², o fator de transcrição NF-kB, é capaz de promover metástase em diferentes modelos tumorais, que o NF-kB é ativado por KRAS em tumores pulmonares in situ de forma dependente da IKK², e que a inibição da atividade da IKK² com um inibidor farmacológico em um modelo animal de câncer de pulmão induzido por KRAS, diminui o crescimento tumoral e a progressão tumoral para graus histológicos mais avançados. A justificativa que rege o projeto de pesquisa aqui proposto é que espera-se elucidar o mecanismo molecular envolvido nas vias controladas por KRAS que medeiam a aquisição de capacidade mestatática tumoral. Além disso, esperamos validar novas estratégias para o desenvolvimento de terapias para o câncer de pulmão induzido por KRAS. (AU)