Proteína príon como um regulador de stemness em células-tronco de glioblastoma: seu papel na formação e função de plataformas multiprotéicas de sinalização

Resumo

O Glioblastoma Multiforme (GBM) é um tumor formado por células da glia, sendo o tipo mais comum e agressivo de Glioma, com altas taxas de reincidência e óbito. Estudos revelam que o GBM é mantido por uma subpopulação celular com características de células-tronco, as Células-Tronco de Glioblastoma (CTGs). Estas células se autorrenovam, promovem a angiogênese e a invasão, além de serem quimio e radio resistentes. Deste modo, as CTGs apresentam significativo potencial como alvo terapêutico contra glioblastomas. Estudos recentes mostram que a Proteína Prion Celular (PrPC) emerge como fator chave na manutenção do GBM e CTGs. A PrPC possuí um importante papel como scaffold protein, sendo capaz de interagir com diversas outras proteínas da membrana e da matriz extracelular, formando complexos capazes de regular diferentes funções da célula tumoral. Em especial, PrPC é capaz de interagir com Notch (um receptor de membrana envolvido com diferenciação celular) regulando a estabilidade do receptor e a ativação da via de sinalização requerida na manutenção de células-tronco neurais e na proliferação de células tumorais. Estudos indicam que PrPC seria capaz de recrutar localmente e ativar o receptor de EGF, e também tem sido descrito como ligante de L1CAM, um potencial marcador molecular de CTGs. PrPC co-localiza e é co-expresso com CD44 (uma glicoproteína envolvida em interações célula-célula) em tumores de mama resistentes a tratamento. Além disso, PrPC também é capaz de modular proteínas de adesão celular como a integrina ±6, importante no processo de invasão tumoral. Dados recentes do nosso grupo sugerem PrPC como ligante de CD133 capaz de modular seu tráfego intracelular em GBM e, consequentemente, sua função. Diante da capacidade de PrPC recrutar e interagir com proteínas implicadas em stemness, propomos nesse estudo avaliar o papel de PrPC como proteína scaffold na modulação de plataformas de sinalização que sustentam o estado indiferenciado de CTGs. Portanto o entendimento da biologia de CTGs e como essas células interagem com seu microambiente através de complexos multiprotéicos da superfície celular é essencial para o desenvolvimento de terapias mais eficazes. (AU)