Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos

• Processo: 18/25559-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Larissa Dias da Cunha
• Beneficiário: Larissa Dias da Cunha
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Ribeirão Preto
• Auxílio(s) vinculado(s): 20/12093-7 - EMU concedido no processo 2018/25559-4: microscópio de epifluorescência invertido de alta resolução motorizado, AP.EMU; 20/05288-6 - O papel da eferocitose no dano tecidual e hiperinflamação na infecção por SARS-CoV-2, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/12410-6 - Investigação do papel de RUBCN na modulação da sinalização de TLR4-TRIF em macrófagos, BP.MS; 25/10133-5 - Investigação da fagocitose associada a LC3 (LAP) na progressão e resistência à imunoterapia em tumores sólidos, BP.MS; 25/19902-1 - O papel na translocação de HIF-1a e da remoção de células necróticas por fagocitose associada a LC3 (LAP), BP.IC; + mais bolsas vinculadas 25/06271-3 - Investigação do papel da autofagia não-canônica na sinalização de IL-4Ra em resposta a eferocitose, BP.MS; 25/11663-8 - Aplicação de técnicas avançadas de microscopia para avaliação da função de células da imunidade inata, BP.TT; 24/08461-1 - Treinamento em rotina de laboratório e manutenção da colônia de camundongos, BP.TT; 23/15544-8 - Determinação de proteínas de SARS-CoV-2 que modulam a expressão de genes eferocíticos em macrófagos., BP.IC; 23/08654-1 - Regulação da polarização M2 de macrófagos durante o processo de eferocitose por fagocitose associada a LC3 (LAP), BP.IC; 22/14525-7 - Caracterização das vias moleculares associadas à resposta de IFN do tipo I em macrófagos deficientes em LAP no contexto da eferocitose, BP.DR; 22/15571-2 - Estudo dos mecanismos de indução de tolerência durante as infecções, BP.PD; 21/09909-8 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, BP.TT; 21/04605-0 - Treinamento em gerenciamento de laboratório e colônia de camundongos, BP.TT; 20/13120-8 - Caracterização e avaliação do potencial de sCD163 como biomarcador de gravidade na infecção por SARS-CoV-2, BP.MS; 19/26311-9 - Investigação do papel de autofagia não canônica na regulação do metabolismo e da polarização funcional de macrófagos, BP.DD; 19/26040-5 - Identificação e caracterização de novos determinantes moleculares da fagocitose associada a LC3 (LAP) em macrófagos, BP.PD; 19/21465-8 - A ativação de STING e a regulação da polarização de macrófagos deficientes em LAP durante o processo de eferocitose, BP.MS; 19/19877-6 - Regulação da polarização M2 de macrófagos durante o processo de eferocitose por fagocitose associada a LC3 (LAP), BP.IC; 19/14247-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, BP.TT; 19/10588-1 - Treinamento em gerenciamento de laboratório e colônia de camundongos, BP.TT - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Imunidade inata Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Eferocitose | HIF-1a | IL-4Ra | imunidade inata | Inflamação | LAP e autofagia | Polarização de macrófagos | Sting | Imunidade inata - Mecanismos moleculares da inflamação

Resumo

A autofagia é fundamental para a homeostasia celular frente a situações de estresse e por isso é considerada um alvo promissor no desenvolvimento de fármacos para diversas patologias; porém o envolvimento da maquinaria autofágica em diferentes processos celulares torna esse objetivo complexo. Fagocitose associada a LC3 (LAP) é o processo de recrutamento de componentes da via autofágica diretamente para o fagossomo, o qual regula a maturação fagolisossomal e a sinalização subsequente de forma cargo-específica. Por exemplo, LAP é fundamental para a secreção de citocinas anti-inflamatórias por macrófagos em resposta a fagocitose de células apoptóticas (eferocitose). Defeitos em LAP, e não em autofagia canônica, alteram a eliminação de células mortas por macrófagos, induzindo o desenvolvimento de uma síndrome autoimune semelhante a lúpus em camundongos idosos. Essa função anti-inflamatória de LAP é também evidente em tumores sólidos, onde a fagocitose de células tumorais mortas por macrófagos do microambiente promove imunossupressão e sustenta o crescimento tumoral. Na ausência de LAP, macrófagos tumorais expressam genes pró-inflamatórios e engatilham a ativação do sensor citosólico STING e produção de interferon do tipo I, culminando na ativação de linfócitos T e na eliminação de tumores sólidos. Essas evidências sugerem que LAP possa integrar a eferocitose e sinais do microambiente na regulação da expressão gênica e polarização funcional dos macrófagos em direção a um perfil anti-inflamatório e de proteção e reparo tecidual, podendo exercer um papel fundamental em diversas patologias inflamatórias e no balanço entre resistência e tolerância frente ao processo infeccioso. Nesse contexto, esta proposta de pesquisa pretende elucidar os mecanismos envolvidos no controle da polarização de macrófagos por LAP durante o processo de eferocitose e revelar a função de novos componentes da cascata de sinalização de LAP. (AU)

Publicações científicas

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SALINA, ANA C. G.; DOS-SANTOS, DOUGLAS; RODRIGUES, TAMARA S.; FORTES-ROCHA, MARLON; FREITAS-FILHO, EDISMAURO G.; ALZAMORA-TERREL, DANIEL L.; CASTRO, ICARO M. S.; FRAGA DA SILVA, THAIS F. C.; DE LIMA, MIKHAEL H. F.; NASCIMENTO, DANIELE C.; et al. . eLIFE, v. 11, p. 24-pg., 2022-06-06. (18/25559-4, 20/05288-6)