Avaliação dos efeitos antineoplásicos do inibidor multiquinase AD80 em neoplasias hematológicas com ativação constitutiva de vias tirosina-quinase

• Processo: 23/12246-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: João Agostinho Machado Neto
• Beneficiário: João Agostinho Machado Neto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Antineoplásicos Leucemia mieloide aguda Neoplasias da medula óssea Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ad80 | agentes antineoplásicos | leucemia mielóide aguda | Neoplasias mieloproliferativas | Tirosina-quinase | Hematologia

Resumo

A ativação de vias de sinalização mediada por tirosina-quinases contribui para o desenvolvimento e progressão de neoplasias hematológicas, das quais podemos destacar as neoplasias mieloproliferativas (NMP) BCR::ABL1 (Ph+), JAK2V617F e CSF3RT618I positivas, e as leucemias mieloides agudas (LMA) FLT3-ITD positivas. Essas mutações têm comum a ativação constitutiva de alvos jusantes incluindo as vias PI3K/AKT/mTOR, MAPK e JAK2/STAT. Apesar do grande sucesso dos inibidores de tirosina-quinase na terapêutica da leucemia mieloide crônica (Ph+), o surgimento de mutações como BCR::ABL1T315I indica a necessidade de ampliação do arsenal antineoplásico mesmo nesse contexto. Os inibidores de FLT3 também têm melhorado os desfechos clínicos das LMA, mas não de forma tão drástica como observado na LMC. Por outro lado, os inibidores de JAK2 melhoram os sintomas, mas não modificam a história natural das NPM Ph negativas. Ainda há a leucemia neutrofílica crônica (CSF3RT618I) que possui opções terapêuticas muito limitadas. Nesse cenário, a busca de novos agentes antineoplásicos é de interesse. O AD80 é um inibidor multiquinase capaz de inibir a atividade de RET, RAF, S6K, ERK e AKT. É uma molécula nova e, portanto, poucos estudos foram realizados até o presente momento verificando seus efeitos em células tumorais. Os dados atuais indicam que o AD80 é uma molécula potente, apresentando alta citotoxicidade e inibindo processos de proliferação e sobrevivência em modelos in vitro e in vivo. O objetivo do presente projeto de pesquisa é investigar os efeitos do AD80 em modelos de neoplasias hematológicas como ativação constitutiva de vias de sinalização mediada por tirosina-quinases, analisando tanto aspectos celulares quanto moleculares. Além disso, o projeto de pesquisa também visa analisar os efeitos do AD80 sob a proteção conferida pelo nicho hematopoiético através de modelos de co-cultura. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GARNIQUE, ANALI DEL MILAGRO BERNABE; CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; PARDUCCI, NATALIA SUDAN; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; WAITMAN, KAROLINE DE BARROS; LIMA, KELI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; PARISE-FILHO, ROBERTO; MACHADO-NETO, JOA AGOSTINHO. Hybrid histone deacetylase-kinase inhibitor potentiates venetoclax-induced cell death in chronic lymphocytic leukemia. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 47, n. 2, p. 5-pg., 2025-04-01. (23/12246-6, 21/11606-3, 24/07723-2, 21/08260-8)

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ALCANTARA, GUILHERME AUGUSTO SOUSA; DO NASCIMENTO, MARIANE CRISTINA; DE MIRANDA, LIVIA BASSANI LINS; DE ALMEIDA, BRUNA OLIVEIRA; LIMA, KELI; REGO, EDUARDO MAGALHAES; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Eribulin exerts multitarget antineoplastic activity in glioma cells. PHARMACOLOGICAL REPORTS, v. N/A, p. 12-pg., 2025-03-08. (21/11606-3, 23/12246-6, 20/12842-0, 22/11038-8, 22/03316-8)

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