Resumo
A disfunção endotelial e vascular é primariamente uma disfunção de sinalização redox. Esta envolve a ação de radicais livres, metais redox ativos e equivalentes redutores em proteínas específicas que governam processos celulares. As vias enzimáticas de produção de radical superóxido e outras espécies reativas de oxigênio (ERO) no sistema vascular não são conhecidas com precisão. Inúmeras evidências, incluindo trabalhos de nosso laboratório, sugerem: uma atividade NAD(P)F1 oxidase como a principal fonte de superóxido vascular. Nossos dados sugerem que a produção de superóxido mediada por ativação da NAD(P)H oxidase vascular tem papel na sinalização precoce do programa de reparação a uma lesão. Entretanto, a(s) via(s) enzimática(s) responsáveis por esta atividade NAD(P)H oxidase são controversas. Em particular, não está claro até que ponto a enzima vascular é semelhante à NADPH oxidase de fagócitos profissionais. Não estão claros, ainda: o papel fisiológico desta(s) enzima(s) na vasomotricidade e apoptose, os fatores moduladores da atividade enzimática, e se existe um papel modulador da enzima por espécies reativas de nitrogênio, por exemplo, peroxinitrito. Recentemente, nosso laboratório mostrou que grupos tiol têm papel potencial na manutenção e inibição da enzima, de modo não relacionado ao estado redox da glutationa celular. É possível, assim, que estes grupos sejam passíveis de modulação por tiol oxidoredutases, por exemplo, dissulfeto isomerases, que poderiam assim ter importante papel regulador da oxidase e, por conseguinte da sinalização redox em geral. Outro ponto importante é a possível existência de mais do que uma oxidase, que poderia interagir com a NADPH oxidase e compor, assim, um sistema complexo de geração de ERO ao mesmo tempo como segundos mensageiros e como sistemas de transporte de elétrons em membranas. Estas fontes de espécies de oxigênio interagem com alvos celulares específicos relacionados à deflagração de apoptose, diferenciação e proliferação. O objetivo amplo deste projeto é o entendimento de vias enzimáticas e de processos fisiológicos relacionados à produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), particularmente o radical superóxido, pelo tecido vascular, bem como de sua interação com o óxido nítrico. O foco principal é a caracterização de aspectos estruturais e fisiológicos de NAD(P)H oxidase(s) em células vasculares, em particular o papel de proteínas reguladoras de tiol e os efeitos em apoptose, vasornotricidade e diferenciação celular. Estas perguntas estão colocadas em perspectiva com o papel de ERO na resposta de reparação vascular à lesão... (AU)
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