| Processo: | 11/02208-2 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de maio de 2011 |
| Data de Término da vigência: | 30 de abril de 2013 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular |
| Pesquisador responsável: | Suma Imura Shimuta |
| Beneficiário: | Suma Imura Shimuta |
| Instituição Sede: | Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil |
| Assunto(s): | Receptores de angiotensina Angiotensina II Cininas Receptores de quimiocinas Receptores CXCR4 Receptores acoplados a proteínas G Simulação de dinâmica molecular |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | angiotensina | Cininas | Dinâmica Molecular | Gpcr | modelagem por homologia | mutação | Receptores Acoplados à Proteína G |
Resumo
Recentes estudos tem demonstrado que há uma conservação estrutural entre diferentes receptores da mesma família, sendo portanto possível prever a conformação a partir de um molde que possui estrutura resolvida. Os receptores tipo 1 e tipo 2 da angiotensina II (AngII, AT1 e AT2 respectivamente) e os receptores tipo 1 e tipo 2 de cininas (B1 e B2 respectivamente) pertencem a família dos receptores acoplados à proteína G (GPCR), possuindo sete segmentos alfa helicoidais interligados por 3 alças extracelulares e 3 intracelulares além de um segmento N-terminal voltado para o lado extracelular e um C-terminal para o lado intracelular. Através da ativação desses receptores há uma mudança conformacional que ativa a proteína G que é responsável pela transdução do sinal para o lado intracelular. Para prever a estrutura dos receptores AT1, AT2, B1 e B2, utilizava-se como molde o a estrutura da rodopsina, também membro da família dos GPCR. Porém recentemente foi publicada a estrutura do receptor CXCR4 de quemoquina, estrutura essa que possuí elementos estruturais semelhantes a dos receptores citados acima que não está presente na rodopsina, assim como a inserção no loop EC-3 que contém uma Cys que faz uma ponte SS com outra Cys localizada no segmento N-terminal dos receptores, tornando-se assim um melhor molde para os receptores da AngII e de cininas. É de nosso interesse portanto, utilizar a estrutura do CXCR4 como molde para modelar esses receptores, para então submeter tais modelos à dinâmica molecular para que possamos apontar os sítios de interação inter e intramoleculares. Além disso, partindo de um modelo agonista-receptor bem definido para a interação receptor AT1 - AngII, mutações sitio-dirigidas no receptor AT2 (D297A, N127G e C35S) serão realizadas a fim de elucidar os sítios de ligação deste receptor com a AngII. Serão realizados testes funcionais com os mutantes do receptor AT2 efetuando-se dosagem de AMPc e [Ca2+]i, além do experimento de ligação em resposta à concentrações crescentes de angII e alguns análogos selecionados ([Sar1]-AngII, [Sar1Lys2]-AngII, [Sar1Ala2]-AngII, [Sar1Phe4]-AngII e [Sar1Ile4]-AngII). (AU)
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