Resumo
As ações biológicas e os efeitos farmacológicos da bradicinina (BK) são mediados por dois receptores constitutivos (B2R) e induzido (B1R). No fígado, BK tem papel no controle da microcirculação hepática, já que induz resposta hipertensiva portal (RHP), mediada por B2R, mas não por B1 R, tanto em ratos normais quanto naqueles submetidos a diferentes agentes de agressão. Há aumento da expressão de B1R com a progressão para a cirrose, sugerindo papel das cininas na fibrogênese. Transplante hepático é terapia bem aceita para hepatopatias em estágio avançado. A incidência de disfunção primária está relacionada à lesão por ísquemia-repertusão (IRI), cujo mecanismo ainda é pouco entendido. A IRI em fígados de rato é caracterizada por dois processos de morte celular: necrose das células endoteliais sinusoidais e apoptose dos hepatócitos. Durante isquemia, há perda do equilíbrio entre mediadores vasoativos causando forte alteração na microcirculação hepática. Na reperfusão, há ativação das células de Kupffer e subsequente síntese de citocinas inflamatórias. O papel dos sistemas cinina e renina-angiotensina neste processo ainda não foram estudados e o objetivo deste projeto é: 1) estudar a RHP a BK, bem como caracterizar a expressão ou não de B1R. Estudaremos também o papel do sistema cinina na IRI em camundongos knock-out de B1R e B2R das cininas; 2) em relação a angiotensina, verificaremos o papel deste sistema utilizando os inibidores da ECA (captoprill) e do receptor AT1 (losartan) no líquido de preservação. Avaliaremos a liberação de enzimas (LDH, AST, ALT), depuração do BSP e produção de glicose pelo fígado preservado e reperfundido. A expressão do B1R será avaliada por Western Blotting. A morte celular será avaliada por análise histológica, fragmentação do DNA, ELISA dosagem enzimática da caspase-3 e TUNEL. Espera-se com este projeto entender melhor o processo de IRI e com isso melhorar a qualidade do fígado a ser transplantado e consequente sobrevida do indivíduo receptor. (AU)
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