Investigação funcional da participação de IRS2 em neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas

• Processo: 15/02200-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2018
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fabíola Traina
• Beneficiário: Fabíola Traina
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Auxílio(s) vinculado(s): 18/03026-4 - Metformina exerce atividade antileucêmica atuando em múltiplos alvos em neoplasias mieloproliferativas JAK2 V617F-positivas., PUB.ART
• Assunto(s): Hematopoese Neoplasias da medula óssea Transdução de sinais Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: hematopoese | Irs2 | Jak2 | Neoplasia mieloproliferativa | sinalização celular | Substrato do receptor de insulina (IRS) | Hematologia

Resumo

As neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas (NMP) apresentam como característica comum a ocorrência de proliferação celular exacerbada, mantendo a capacidade de diferenciação mieloide terminal. Em parcela significativa dos casos, a ativação da proliferação celular ocorre pelo aumento da atividade tirosina quinase de proteínas específicas. Entretanto, a heterogeneidade molecular observada nos pacientes e as respostas clínicas insatisfatórias observadas em parte dos casos com os tratamentos vigentes sugerem que mecanismos adicionais, como interações proteicas não descritas e novas mutações, possam estar envolvidos na fisiopatologia destas neoplasias. O substrato do receptor de insulina 2 (IRS2) é uma proteína adaptadora citoplasmática identificada inicialmente por seu papel na sinalização da insulina, mas também pode interagir com os receptores EPOR, MPL e IGF1R e ativar as vias JAK/STAT, PI3K/Akt/mTOR e MAPK. Estudos recentes do nosso grupo de pesquisa evidenciaram a interação JAK2/IRS2 em modelos de células JAK2V617F. Os objetivos deste projeto são avaliar os efeitos do tratamento combinado de ruxolitinib e inibidores de IRS2 ou mTOR em células JAK2V617F e estabelecer um modelo murino de animais knockout Irs2. Linhagens leucêmicas e células primárias humanas serão utilizadas para os estudos funcionais; modelo murino de animais knockout Irs2 será estabelecido. Os métodos incluem avaliação da sobrevivência celular e da ativação de vias de sinalização em células leucêmicas humanas submetidas a diferentes condições de inibição das proteínas de interesse através da metodologia de terapia gênica e/ou uso de inibidores específicos, estabelecimento de modelo murino knockout Irs2 e avaliação da hematopoese neste modelo. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; FENERICH, BRUNA ALVES; SCOPIM-RIBEIRO, RENATA; EIDE, CHRISTOPHER A.; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; PORTO DECHANDT, CARLOS ROBERTO; FERNANDES, JAQUELINE CRISTINA; NUNES RODRIGUES ALVES, ANA PAULA; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; SIMOES, BELINDA PINTO; et al. Metformin exerts multitarget antileukemia activity in JAK2(V617F)-positive myeloproliferative neoplasms. CELL DEATH & DISEASE, v. 9, FEB 22 2018. (15/02200-2, 14/23092-0)

FERNANDES, JAQUELINE CRISTINA; FENERICH, BRUNA ALVES; ALVES-SILVA, ANTONIO BRUNO; FONSECA, NATASHA PEIXOTO; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; REGO, EDUARDO MAGALHAES; FIGUEIREDO-PONTES, LORENA LOBO; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; TRAINA, FABIOLA. Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2(V617F) driven cells. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 83, p. 7-pg., 2022-05-26. (13/08135-2, 17/19864-6, 15/02200-2, 16/14049-0, 19/23864-7)

FENERICH, BRUNA ALVES; FERNANDES, JAQUELINE CRISTINA; RODRIGUES ALVES, ANA PAULA NUNES; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; SCOPIM-RIBEIRO, RENATA; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; EIDE, CHRISTOPHER A.; TOGNON, CRISTINA E.; DRUKER, BRIAN J.; REGO, EDUARDO MAGALHAES; et al. NT157 has antineoplastic effects and inhibits IRS1/2 and STAT3/5 in JAK2(V617F)-positive myeloproliferative neoplasm cells. SIGNAL TRANSDUCTION AND TARGETED THERAPY, v. 5, n. 1, JAN 24 2020. (15/09324-9, 15/02200-2, 13/08135-2, 14/50947-7)