Desenvolvimento de compostos para profilaxia e tratamento de doenças cardiovasculares

• Processo: 17/07972-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Acordo de Cooperação: University of Nottingham
• Pesquisador responsável: Maria Luiza Vilela Oliva
• Beneficiário: Maria Luiza Vilela Oliva
• Pesquisador Responsável no exterior: Jonas Emsley
• Instituição Parceira no exterior: University of Nottingham, University Park, Inglaterra
• Instituição Sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Trombose Coagulação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: coagulação | doenças cartiovasculares | Factor XIIa | Inibidor de protease | peptídeo | Trombose | Bioquímica

Resumo

As doenças cardiovasculares englobam diversas doenças como ataques cardíaco e acidente vascular cerebral (AVC) que, coletivamente, representam a principal causa de morbidade em todo o mundo, com uma necessidade urgente de novos medicamentos. Como exemplo, o AVC isquêmico (AVCI) é uma doença devastadora que representa a principal razão para a incapacidade permanente e a segunda principal causa de morte em todo o mundo. O "Santo Graal" da terapia anticoagulante é controle da trombose sem comprometer a hemostasia, denominada "anticoagulação segura" e o desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos nesta área é o principal objetivo da nossa pesquisa. A atividade do fator XII da coagulação (FXII), ao contrário de todas as outras proteases da coagulação, não está implicada na manutenção da hemostasia, enquanto a deficiência de FXII aparentemente protege contra a trombose. OS anticoagulantes utilizados para acidente vascular cerebral isquêmico e para tromboembolismo venoso estão associados a riscos de hemorragia. A formação de FXIIa inicia a via de ativação de contato e existe evidência de que FXIIa é dispensável para a hemostasia, enquanto o bloqueio da atividade de FXIIa é suficiente para impedir a trombose. Além disso, a enzima FXIIa promove a geração de bradicinina, que está ligada ao inchaço em pacientes com angioedema hereditário. Peter Fischer, Jonas Emsley, Lodewijk Dekker (Nottingham) foram os primeiros a identificar pequenas moléculas que inibem seletivamente o fator FXIIa e a determinar a primeira estrutura cristalina da protease FXII. Propomos agora associar essas expertises de pesquisa com o grupo da Profa Maria Luiza Vilela Oliva (UNIFESP-Brasil) que tem experiência em ensaios do sistema de contato e modelos animais de doenças cardiovasculares estudando inibidores de produtos naturais do sistema de contato. O objetivo imediato a desta solicitação é a de publicações de médio e alto impacto combinando dados dos grupos Nottingham e São Paulo e completando os estudos a longo prazo sobre inibidores do FXIIa em modelos in vitro e in vivo. (AU)

Publicações científicas

(14)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PATHAK, MONIKA; MANNA, ROSA; LI, CHAN; KAIRA, BUBACARR G.; HAMAD, BADRALDIN KAREEM; BELVISO, BENNY DANILO; BONTURI, CAMILA R.; DREVENY, INGRID; FISCHER, PETER M.; DEKKER, LODEWIJK V.; et al. Crystal structures of the recombinant -factor XIIa protease with bound Thr-Arg and Pro-Arg substrate mimetics. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, n. 6, p. 578-591, JUN 2019. (17/07972-9, 17/06630-7)

OLIVEIRA, CLEIDE; VALOIS, MAYARA VIOTO; OTTAIANO, TATIANA FONTES; MIRANDA, ANTONIO; HANSEN, DAIANE; SAMPAIO, MISAKO UEMURA; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA; DE ABREU MAFFEI, FRANCISCO HUMBERTO. The recombinant plant Bauhinia bauhinioides elastase inhibitor reduces rat thrombus without alterations in hemostatic parameters. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, JUN 29 2021. (17/07972-9, 17/06630-7)

SALU, BRUNO R.; PANDO, SILVANA CRISTINA; DE BRITO, V, MARLON; MEDINA, ANDRE FERNANDO; ODEI-ADDO, FRANK; FROST, CARMINITA; NAUDE, RYNO; SAMPAIO, MISAKO U.; EMSLEY, JONAS; MAFFEI, FRANCISCO HUMBERTO A.; et al. Improving the understanding of plasma kallikrein contribution to arterial thrombus formation using two plant protease inhibitors. PLATELETS, v. 30, n. 3, p. 305-313, APR 3 2019. (17/06630-7, 17/07972-9)

VALOIS, MAYARA VIOTO; DE OLIVEIRA, CLEIDE; LAPA, ANTONIO JOSE; SOUCCAR, CADEN; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA. Bauhinia Protease Inhibitors Attenuate Gastric Ulcer by Blocking Neutrophil Enzymes. Planta Medica, v. 87, n. 01/02, p. 169-176, FEB 2021. (17/07972-9)

FERREIRA, RODRIGO DA SILVA; NAPOLEAO, THIAGO HENRIQUE; SILVA-LUCCA, ROSEMEIRE A.; CABRAL SILVA, MARIANA CRISTINA; GUEDES PAIVA, PATRICIA MARIA; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA. The effects of Enterolobium contortisiliquum serine protease inhibitor on the survival of the termite Nasutitermes corniger, and its use as affinity adsorbent to purify termite proteases. Pest Management Science, v. 75, n. 3, p. 632-638, MAR 2019. (17/07972-9, 17/06630-7)

DUTRA DAS MERCES, AURENICE ARRUDA; FERREIRA, RODRIGO DA SILVA; SANTOS SILVA, KARCIANO JOSE; SALU, BRUNO RAMOS; MACIEL, JACKELINE DA COSTA; OLIVEIRA AGUIAR, JOSE ALBINO; TASHIMA, ALEXANDRE KEIJI; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA; DE CARVALHO JUNIOR, LUIZ BEZERRA. Identification of blood plasma proteins using heparin-coated magnetic chitosan particles. Carbohydrate Polymers, v. 247, NOV 1 2020. (17/06630-7, 17/07972-9)

SALLAI, ROBERTO CARLOS; SALU, BRUNO RAMOS; SILVA-LUCCA, ROSEMEIRE APARECIDA; ALVES, FLIVIO LOPES; NAPOLEAO, THIAGO HENRIQUE; GUEDES PAIVA, PATRICIA MARIA; FERREIRA, RODRIGO DA SILVA; SAMPAIO, MISAKO UEMURA; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA. Biotechnological Potential of Araucaria angustifolia Pine Nuts Extract and the Cysteine Protease Inhibitor AaCI-2S. PLANTS-BASEL, v. 9, n. 12, DEC 2020. (17/07972-9, 17/06630-7)

OLIVA, MARIA LUIZA VILELA; DREVENY, INGRID; EMSLEY, JONAS. Exosites expedite blood coagulation. Journal of Biological Chemistry, v. 295, n. 45, p. 2-pg., 2020-11-06. (19/22243-9, 17/06630-7, 17/07972-9)

BONTURI, CAMILA RAMALHO; CABRAL SILVA, MARIANA CRISTINA; MOTALN, HELENA; SALU, BRUNO RAMOS; FERREIRA, RODRIGO DA SILVA; BATISTA, FABRICIO PEREIRA; DOS SANTOS CORREIA, MARIA TEREZA; GUEDES PAIVA, PATRICIA MARIA; TURNSEK, TAMARA LAH; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA. A Bifunctional Molecule with Lectin and Protease Inhibitor Activities Isolated from Crataeva tapia Bark Significantly Affects Cocultures of Mesenchymal Stem Cells and Glioblastoma Cells. Molecules, v. 24, n. 11, JUN 1 2019. (17/07972-9, 17/06630-7)

LOBO, YARA A.; BONAZZA, CAMILA; BATISTA, FABRICIO P.; CASTRO, RODRIGO A.; BONTURI, CAMILA R.; SALU, BRUNO R.; SINIGAGLIA, RITA DE CASSIA; TOMA, LENY; VICENTE, CAROLINA M.; PIDDE, GISELLE; et al. EcTI impairs survival and proliferation pathways in triple-negative breast cancer by modulating cell-glycosaminoglycans and inflammatory cytokines. Cancer Letters, v. 491, p. 108-120, OCT 28 2020. (17/06630-7, 17/07972-9)

FERREIRA, R. S.; BRITO, V, M.; NAPOLEAO, T. H.; SILVA, M. C. C.; PAIVA, P. M. G.; OLIVA, V, M. L.. Effects of two protease inhibitors from Bauhinia bauhinoides with different specificity towards gut enzymes of Nasutitermes corniger and its survival. Chemosphere, v. 222, p. 364-370, MAY 2019. (17/07972-9, 17/06630-7)

NUNES, NATALIA N. S.; FERREIRA, RODRIGO S.; DE SA, LEONARDO F. R.; DE OLIVEIRA, ANTONIA ELENIR A.; OLIVA, V, MARIA LUIZA. A novel cysteine proteinase inhibitor from seeds of Enterolobium contortisiliquum and its effect on Callosobruchus maculatus larvae. BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS REPORTS, v. 25, MAR 2021. (17/07972-9, 17/06630-7)

YOO IM, SONIA; RAMALHO BONTURI, CAMILA; MITI NAKAHATA, ADRIANA; RYUICHI NAKAIE, CLOVIS; POTT, ARNILDO; POTT, VALI JOANA; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA. Differences in the Inhibitory Specificity Distinguish the Efficacy of Plant Protease Inhibitors on Mouse Fibrosarcoma. PLANTS-BASEL, v. 10, n. 3, MAR 2021. (17/07972-9, 17/06630-7, 19/22243-9)

PATHAK, MONIKA; MANNA, ROSA; LI, CHAN; KAIRA, BUBACARR G.; HAMAD, BADRALDIN KAREEM; BELVISO, BENNY DANILO; BONTURI, CAMILA R.; DREVENY, INGRID; FISCHER, PETER M.; DEKKER, LODEWIJK V.; et al. Crystal structures of the recombinant -factor XIIa protease with bound Thr-Arg and Pro-Arg substrate mimetics. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, p. 14-pg., 2019-06-01. (17/06630-7, 17/07972-9)