Investigação da participação das proteínas IRS1 e IRS2 na hematopoese normal e síndrome mielodisplásica utilizando modelos murinos e células-tronco hematopoéticas humanas

• Processo: 17/19864-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2020
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fabíola Traina
• Beneficiário: Fabíola Traina
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Hematopoese Transdução de sinais Hematologia Síndromes mielodisplásicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: hematopoese | nocaute | Síndrome Mielodisplásica | Substrato do receptor de insulina (IRS) | vias de sinalização | Hematologia

Resumo

A hematopoese é um processo finamente regulado por citocinas e fatores de crescimento. A regulação dessas moléculas depende, dentre outros fatores, da ação de proteínas adaptadoras citoplasmáticas, como os substratos de receptores de insulina (IRS). A ativação de IRS promove o recrutamento de proteínas efetoras envolvidas na regulação das vias JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e MAPK. Estas vias de sinalização estão envolvidas na hematopoese normal e encontram-se desreguladas em neoplasias hematológicas, como a síndrome mielodisplásica, caracterizada por uma hematopoese ineficaz, que resulta em citopenias no sangue periférico. Trabalhos prévios conduzidos pelo nosso grupo de pesquisa indicam que IRS1 e IRS2 encontram-se diferencialmente expressos em neoplasias hematológicas, incluindo as síndromes mielodisplásicas e leucemias agudas. Nosso grupo também demonstrou que IRS2 é recrutado durante o processo de diferenciação eritroide, megacariocítica e granulocítica; e participa na transdução de sinal da sinalização aberrante induzida pela mutação JAK2V617F. No entanto, o papel de IRS1 e IRS2 na transdução de sinal dos receptores de fatores de crescimento hematopoéticos e sua participação na diferenciação e transformação maligna de células hematopoéticas permanece pouco explorado. Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo principal, investigar a participação das proteínas IRS1 e IRS2 na hematopoese normal e mielodisplásica utilizando modelos murinos e células tronco hematopoéticas humanas. Para avaliação da hematopoese in vivo, serão utilizados modelos murinos nocautes Irs1 e Irs2 e animais submetidos a inibição farmacológica de Irs1/Irs2. Para avaliação dos efeitos da inibição dessas proteínas sobre o fenótipo de progenitores hematopoéticos humanos normais, células CD34+ serão submetidas ao silenciamento de IRS1 e IRS2 e avaliadas através de ensaios funcionais de diferenciação, capacidade de formação de colônia, proliferação e apoptose. Com o propósito de investigar o perfil de expressão de genes envolvidos na sinalização mediada por IRS em um modelo de neoplasia com hematopoese ineficaz, iremos investigar e comparar a expressão gênica de IRS1, IRS2 e genes relacionadas entre células CD34+ de indivíduos normais e de pacientes com síndrome mielodisplásica, através de PCR array. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

COELHO-SILVA, JUAN L.; SILVEIRA, DOUGLAS R. A.; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; ROJAS, CESAR A. O.; LUCENA-ARAUJO, ANTONIO R.; REGO, EDUARDO M.; MACHADO-NETO, JOAO A.; BENDIT, ISRAEL; ROCHA, VANDERSON; TRAINA, FABIOLA. Molecular-Based Score inspired on metabolic signature improves prognostic stratification for myelodysplastic syndrome. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, JAN 18 2021. (14/50947-7, 17/23117-1, 13/08135-2, 16/23191-4, 17/19864-6)

FERNANDES, JAQUELINE CRISTINA; FENERICH, BRUNA ALVES; ALVES-SILVA, ANTONIO BRUNO; FONSECA, NATASHA PEIXOTO; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; REGO, EDUARDO MAGALHAES; FIGUEIREDO-PONTES, LORENA LOBO; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; TRAINA, FABIOLA. Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2(V617F) driven cells. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 83, p. 7-pg., 2022-05-26. (13/08135-2, 17/19864-6, 15/02200-2, 16/14049-0, 19/23864-7)

MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; DE SOUZA SANTOS, FABIO PIRES; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; CAMPREGHER, PAULO VIDAL; HAMERSCHLAK, NELSON; REGO, EDUARDO MAGALHAES; TRAINA, FABIOLA. Autophagy inhibition potentiates ruxolitinib-induced apoptosis in JAK2(V617F) cells. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, v. 38, n. 3, p. 733-745, JUN 2020. (14/50947-7, 14/23092-0, 17/19864-6, 13/08135-2)