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Tráfego intracelular do receptor de HDL ABCA-1 em macrófagos tratados com albumina modificada por glicação: a influência do controle glicêmico no transporte reverso de colesterol

Processo: 13/26256-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 23 de fevereiro de 2014
Vigência (Término): 22 de maio de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marisa Passarelli
Beneficiário:Rodrigo Tallada Iborra
Supervisor no Exterior: Shinji Yokoyama
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Chubu University, Japão  
Vinculado à bolsa:12/12088-7 - Controle glicêmico e remoção de colesterol de macrófagos mediada por ABCA-1: papel da albumina modificada por glicação avançada, BP.PD
Assunto(s):Endocrinologia   Macrófagos   Colesterol   Diabetes mellitus

Resumo

No diabete melito (DM), alterações no metabolismo de lípides e lipoproteínas contribuem para o elevado risco de complicação macrovascular aterosclerótica. A hiperglicemia é apontada como importante fator etiopatogênico das complicações micro e macrovasculares do DM, favorecendo a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a geração de oxoaldeídos reativos, como glioxal, metilglioxal e glicolaldeído, que intermedeiam a formação dos produtos de glicação avançada (AGE). Recentemente, demonstramos que os AGE prejudicam o transporte reverso de colesterol de macrófagos, ocasionando acúmulo intracelular de esteróis totais (em especial, colesterol e 7-cetocolesterol), insulto oxidativo e inflamatório. A albumina modificada por glicação avançada (albumina-AGE) reduz o conteúdo do receptor ABCA-1, independentemente de alteração em seu mRNA. Em consequência, há prejuízo na remoção de colesterol por apo A-I e acúmulo intracelular de lípides. Maior geração de ROS e aumento da expressão de chaperonas marcadoras de estresse do retículo endoplasmático (Grp 78 4 Grp94) e de proteínas da via adaptativa ao acúmulo de proteínas mal enoveladas, como eIF2-± e ATF6, vinculam-se à diminuição no conteúdo proteico final de ABCA-1. Este evento parece não resultar de maior atividade do sistema ubiquitina proteasoma, embora vias de degradação lisossomal (autofagia) ou de superfície - mediadas pela calpaína -possam contribuir para a redução do ABCA-1. Albumina-AGE, isolada do soro de portadores de DM com controle glicêmico inadequado também afeta adversamente o efluxo de colesterol e altera a expressão diferencial de genes em macrófagos. Nossa hipótese é de que o controle glicêmico adequado, (HbA1c <7,0 % e frutosamina <300µmol/L ) possa reverter o prejuízo no conteúdo de ABCA-1 e efluxo de colesterol induzido, em macrófagos, pela albumina modificada por glicação avançada (isolada durante a descompensação glicêmica). A melhora no conteúdo de ABCA-1 deve, por sua vez, ser determinada pela modulação de vias de degradação deste receptor, notadamente, a degradação mediada por calpaína e pelos sistemas ubiquitina-proteasoma e lisossomal. Neste estudo, espera-se que possamos evidenciar a contribuição do controle glicêmico adequado (refletido, em última instância pela redução na glicação avançada da albumina) na prevenção da redução de ABCA-1 e prejuízo no efluxo de colesterol. Em outras palavras, os resultados ajudarão a esclarecer como o controle glicêmico pode contribuir para a prevenção do acúmulo de lípides em macrófagos e, portanto, para a aterosclerose no DM. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
IBORRA, RODRIGO TALLADA; MACHADO-LIMA, ADRIANA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; PINTO, PAULA RAMOS; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PICKFORD, RUSSELL; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET A.; RYE, KERRY-ANNE; LU, RUI; YOKOYAMA, SHINJI; PASSARELLI, MARISA. AGE-albumin enhances ABCA1 degradation by ubiquitin-proteasome and lysosomal pathways in macrophages. JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, v. 32, n. 1, p. 1-10, JAN 2018. Citações Web of Science: 1.

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