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Influência da modificação da albumina no diabete melito sobre a expressão diferencial de genes e o fluxo de lípides em macrófagos

Processo: 09/53869-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2010 - 31 de outubro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marisa Passarelli
Beneficiário:Marisa Passarelli
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Metabolismo energético  Aterosclerose  Produtos finais de glicação avançada  Colesterol  Diabetes mellitus  Estresse oxidativo 

Resumo

A formação de produtos avançados de glicação (AGE) está independentemente associada com a patogênese da aterosclerose no diabete melito (DM). Os AGE alteram o fluxo de lípides em macrófagos, por reduzirem a meia-vida das HDL e a expressão de seus receptores ABCA-1 e ABCG-1, e por aumentarem receptores para lipoproteínas modificadas e marcadores inflamatórios. Estes eventos vinculam-se ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). A atividade transcricional do gene do ABCG-1 é negativamente modulada em macrófagos pela albumina-AGE; por outro lado a redução da expressão de ABCA-1 independe de alterações transcricionais e de modificações em seu RNA mensageiro. Desta forma, é possível postular que vias de degradação pós-traducionais, suscitadas pelo desequilíbrio redox e/ou acúmulo intracelular de colesterol, possam determinar prejuízo na expressão protéica de ABCA-1. Visto que a albumina é a principal proteína modificada por glicação na circulação, sendo um importante parâmetro do controle glicêmico, o objetivo do presente estudo é avaliar a influência da albumina modificada in vivo e in vitro por glicação avançada sobre: 1) a expressão diferencial de genes em macrófagos, 2) a produção de EROs, 3) a expressão de marcadores de estresse de retículo endoplasmático e ativação proteossomal e 4) a associação entre os itens 2 e 3 com a expressão de ABCA-1 e ABCG-1 e o efluxo de lípides mediado por subfrações de HDL. Além disso, fármacos capazes de diminuir a formação de AGE e o estresse oxidativo serão analisados quanto à sua habilidade de prevenir/corrigir alterações no fluxo de lípides celulares. Para tanto, macrófagos de peritônio de camundongo serão tratados com albumina" controle (isolada do soro de indivíduos saudáveis) ou albumina-AGE (obtida de pacientes portadores de DM com controle glicêmico inadequado, ou produzida in vitro), na presença ou ausência de inibidores de glicação avançada. Os resultados permitirão uma análise pormenorizada dos efeitos da glicação sobre a expressão de genes potencialmente envolvidos no metabolismo de lípides e na resposta inflamatória em macrófagos e sua associação com vias de estresse de retículo endoplasmático e degradação proteossomal. Estas últimas podem, em última instância, ser determinantes para a diminuição da expressão dos receptores ABCA-1 em macrófagos e para a gênese e progressão da aterosclerose no DM. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MACHADO-LIMA, ADRIANA; IBORRA, RODRIGO T.; PINTO, RAPHAEL S.; CASTILHO, GABRIELA; SARTORI, CAMILA H.; OLIVEIRA, ERIKA R.; OKUDA, LIGIA S.; NAKANDAKARE, EDNA R.; GIANNELLA-NETO, DANIEL; MACHADO, UBIRATAN F.; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA C.; TRALDI, PIETRO; PORCU, SIMONA; ROVERSO, MARCO; LAPOLLA, ANNUNZIATA; PASSARELLI, MARISA. In Type 2 Diabetes Mellitus Glycated Albumin Alters Macrophage Gene Expression Impairing ABCA1-Mediated Cholesterol Efflux. Journal of Cellular Physiology, v. 230, n. 6, p. 1250-1257, JUN 2015. Citações Web of Science: 10.
MACHADO-LIMA, ADRIANA; IBORRA, RODRIGO T.; PINTO, RAPHAEL S.; SARTORI, CAMILA H.; OLIVEIRA, ERIKA R.; NAKANDAKARE, EDNA R.; STEFANO, JOSE T.; GIANNELLA-NETO, DANIEL; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA C.; PASSARELLI, MARISA. Advanced glycated albumin isolated from poorly controlled type 1 diabetes mellitus patients alters macrophage gene expression impairing ABCA-1-mediated reverse cholesterol transport. DIABETES-METABOLISM RESEARCH AND REVIEWS, v. 29, n. 1, p. 66-76, JAN 2013. Citações Web of Science: 19.
OKUDA, LIGIA S.; CASTILHO, GABRIELA; ROCCO, DEBORA D. F. M.; NAKANDAKARE, EDNA R.; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA. Advanced glycated albumin impairs HDL anti-inflammatory activity and primes macrophages for inflammatory response that reduces reverse cholesterol transport. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1821, n. 12, p. 1485-1492, DEC 2012. Citações Web of Science: 18.
CASTILHO, GABRIELA; OKUDA, LIGIA S.; PINTO, RAPHAEL S.; IBORRA, RODGIRO T.; NAKANDAKARE, EDNA R.; SANTOS, CELIO X.; LAURINDO, FRANCISCO R.; PASSARELLI, MARISA. ER stress is associated with reduced ABCA-1 protein levels in macrophages treated with advanced glycated albumin - Reversal by a chemical chaperone. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 44, n. 7, p. 1078-1086, JUL 2012. Citações Web of Science: 18.
IBORRA, RODRIGO T.; MACHADO-LIMA, ADRIANA; CASTILHO, GABRIELA; NUNES, VALERIA S.; ABDALLA, DULCINEIA S. P.; NAKANDAKARE, EDNA R.; PASSARELLI, MARISA. Advanced Glycation in macrophages induces intracellular accumulation of 7-ketocholesterol and total sterols by decreasing the expression of ABCA-1 and ABCG-1. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, v. 10, SEP 29 2011. Citações Web of Science: 15.

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