Tráfego intracelular do receptor de HDL ABCA-1 em macrófagos tratados com albumina modificada por glicação: a influência do controle glicêmico no transporte reverso de colesterol

Resumo

No diabete melito (DM), alterações no metabolismo de lípides e lipoproteínas contribuem para o elevado risco de complicação macrovascular aterosclerótica. A hiperglicemia é apontada como importante fator etiopatogênico das complicações micro e macrovasculares do DM, favorecendo a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a geração de oxoaldeídos reativos, como glioxal, metilglioxal e glicolaldeído, que intermedeiam a formação dos produtos de glicação avançada (AGE). Recentemente, demonstramos que os AGE prejudicam o transporte reverso de colesterol de macrófagos, ocasionando acúmulo intracelular de esteróis totais (em especial, colesterol e 7-cetocolesterol), insulto oxidativo e inflamatório. A albumina modificada por glicação avançada (albumina-AGE) reduz o conteúdo do receptor ABCA-1, independentemente de alteração em seu mRNA. Em consequência, há prejuízo na remoção de colesterol por apo A-I e acúmulo intracelular de lípides. Maior geração de ROS e aumento da expressão de chaperonas marcadoras de estresse do retículo endoplasmático (Grp 78 4 Grp94) e de proteínas da via adaptativa ao acúmulo de proteínas mal enoveladas, como eIF2-± e ATF6, vinculam-se à diminuição no conteúdo proteico final de ABCA-1. Este evento parece não resultar de maior atividade do sistema ubiquitina proteasoma, embora vias de degradação lisossomal (autofagia) ou de superfície - mediadas pela calpaína -possam contribuir para a redução do ABCA-1. Albumina-AGE, isolada do soro de portadores de DM com controle glicêmico inadequado também afeta adversamente o efluxo de colesterol e altera a expressão diferencial de genes em macrófagos. Nossa hipótese é de que o controle glicêmico adequado, (HbA1c <7,0 % e frutosamina <300µmol/L ) possa reverter o prejuízo no conteúdo de ABCA-1 e efluxo de colesterol induzido, em macrófagos, pela albumina modificada por glicação avançada (isolada durante a descompensação glicêmica). A melhora no conteúdo de ABCA-1 deve, por sua vez, ser determinada pela modulação de vias de degradação deste receptor, notadamente, a degradação mediada por calpaína e pelos sistemas ubiquitina-proteasoma e lisossomal. Neste estudo, espera-se que possamos evidenciar a contribuição do controle glicêmico adequado (refletido, em última instância pela redução na glicação avançada da albumina) na prevenção da redução de ABCA-1 e prejuízo no efluxo de colesterol. Em outras palavras, os resultados ajudarão a esclarecer como o controle glicêmico pode contribuir para a prevenção do acúmulo de lípides em macrófagos e, portanto, para a aterosclerose no DM. (AU)