Descoberta de novos fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento da esteatose, esteatopatite e câncer hepático

• Processo: 15/22983-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Thiago Belchior de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/19530-5 - Caracterização do envolvimento do sensor de nutrientes mTOR no desenvolvimento de doenças metabólicas crônicas associadas à obesidade, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/25881-0 - Regulação da sinalização a insulina e inflamação pela ERK kinase: aperfeiçoando os efeitos antidiabéticos da ativação de PPARgamma, BE.EP.PD
• Assunto(s): Metabolismo Fígado gorduroso Resistência à insulina Inflamação Obesidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Esteatose Hepática | Inflamação | mtor | obesidade | resistência a insulina | Metabolismo

Resumo

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) é definida como o acúmulo excessivo de lipídeos no fígado não relacionado com a ingestão de álcool, que se não devidamente tratada pode progredir para esteatopatite (NASH), fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC). Embora se conheçam os fatores predisponentes e sua patogênese, os mecanismos moleculares que determina a evolução da NAFLD para formas mais agressivas como cirrose e HCC permanecem pouco conhecidos. A hipótese dos múltiplos "hits", que inclui a resistência insulínica como condição inicial para o depósito de ácidos graxos nos hepatócitos, seguida da ativação de vias do estresse oxidativo, ativação de citocinas, estresse do retículo endoplasmático e ativação das vias de sinalização da apoptose e fibrogênese, têm sido proposta para explicar sua patogênese e evolução para cirrose e HCC. O desenvolvimento de processo inflamatório hepático engloba a complexa interação entre hepatócitos e macrófagos residentes no fígado denominados de células de Kupffer. A deleção de Pten e assim a ativação constitutiva da via PI3K-Akt exclusivamente em hepatócitos promove o desenvolvimento progressivo e sequencial da NAFLD, isto é, esteatose, esteatopatite, cirrose e carcinoma hepatocelular independentemente de fatores externos como dieta e agentes químicos. Tais características definem a deleção de Pten em hepatócitos como um modelo muito interessante para o estudo dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento e progressão destas doenças hepáticas. Diversos estudos indicam que o aumento da síntese e acúmulo de lipídios em hepatócitos via lipogênese de novo induzidos pela ativação constitutiva de PI3K/Akt e o desenvolvimento de processo inflamatório local caracterizado pela maior polarização de células de Kupffer para fenótipo M1 são eventos primordiais no desenvolvimento e progressão da NAFLD. Assim sendo, com o objetivo de melhor compreender o desenvolvimento progressivo da esteatose-esteatopatite-hepatocarcinoma, realizaremos no presente projeto uma caracterização temporal do perfil morfológico, metabólico e inflamatório do fígado em associação com uma análise do proteoma do fígado de camundongos com deleção específica de Pten em hepatócitos com o objetivo de identificar fatores de transcrição que estejam envolvidos no desenvolvimento e progressão esteatose-esteatopatite-hepatocarcinoma. Por fim validaremos nossos resultados pela análise de proteoma do fígado humano de pacientes nos diversos estágios desta doença. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

YAMASHITA, ALEX S.; BELCHIOR, THIAGO; LIRA, FABIO S.; BISHOP, NICOLETTE C.; WESSNER, BARBARA; ROSA, JOSE C.; FESTUCCIA, WILLIAM T.. Regulation of Metabolic Disease-Associated Inflammation by Nutrient Sensors. Mediators of Inflammation, 2018. (10/52191-6, 15/22983-1, 15/19530-5, 13/15825-5)

ANDRADE, MAYNARA L.; GILIO, GUSTAVO R.; PERANDINI, LUIZ A.; PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; CASTRO, ERIQUE; OLIVEIRA, TIAGO E.; VIEIRA, THAYNA S.; ORTIZ-SILVA, MILENE; THOMAZELLI, CAROLINE A.; et al. PAR gamma-induced upregulation of subcutaneous fat adiponectin secretion, glyceroneogenesis and BCAA oxidation requires mTORC1 activit. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1866, n. 8, AUG 2021. (15/19530-5, 17/17582-3, 13/07937-8, 19/01763-4, 17/12260-8, 15/22983-1, 16/23169-9, 19/04271-5, 15/13508-8, 18/11156-5, 19/17660-0, 17/23040-9, 17/17403-1)

OLIVEIRA, TIAGO E.; CASTRO, ERIQUE; BELCHIOR, THIAGO; ANDRADE, MAYNARA L.; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; ORTIZ-SILVA, MILENE; MOREIRA, RAFAEL J.; INAGUE, ALEX; et al. Fish Oil Protects Wild Type and Uncoupling Protein 1-Deficient Mice from Obesity and Glucose Intolerance by Increasing Energy Expenditure. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. 63, n. 7, APR 2019. (15/19530-5, 17/17582-3, 16/07062-0, 17/12260-8, 15/22983-1, 16/23169-9, 15/13508-8, 18/11156-5, 17/23040-9)

ANDRADE, MAYNARA L.; GILIO, GUSTAVO R.; PERANDINI, LUIZ A.; PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; CASTRO, ERIQUE; OLIVEIRA, TIAGO E.; VIEIRA, THAYNA S.; ORTIZ-SILVA, MILENE; THOMAZELLI, CAROLINE A.; et al. PPAR gamma-induced upregulation of subcutaneous fat adiponectin secretion, glyceroneogenesis and BCAA oxidation requires mTORC1 activity. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1866, n. 8, p. 11-pg., 2021-05-19. (19/17660-0, 16/23169-9, 17/23040-9, 15/22983-1, 17/17403-1, 19/04271-5, 13/07937-8, 17/17582-3, 15/19530-5, 17/12260-8, 18/11156-5, 15/13508-8, 19/01763-4)

YAMASHITA, ALEX S.; BELCHIOR, THIAGO; LIRA, FABIO S.; BISHOP, NICOLETTE C.; WESSNER, BARBARA; ROSA, JOSE C.; FESTUCCIA, WILLIAM T.. Regulation of Metabolic Disease-Associated Inflammation by Nutrient Sensors. Mediators of Inflammation, v. 2018, p. 18-pg., 2018-01-01. (10/52191-6, 15/22983-1, 13/15825-5, 15/19530-5)

PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; CASTRO, ERIQUE; PERANDINI, LUIZ A.; BELCHIOR, THIAGO; OLIVEIRA, TIAGO E.; VIEIRA, THAYNA S.; GILIO, GUSTAVO R.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; LEONARDI, BIANCA F.; et al. Hepatocellular carcinoma induced by hepatocyte Pten deletion reduces BAT UCP-1 and thermogenic capacity in mice, despite increasing serum FGF-21 and iWAT browning. JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. N/A, p. 13-pg., 2023-07-05. (17/12260-8, 21/14419-0, 19/17660-0, 20/10215-8, 15/19530-5, 20/04159-8, 19/04271-5, 18/03418-0, 22/02123-1, 17/17582-3, 17/23040-9, 19/01763-4, 15/22983-1, 20/09399-7)