Determinação estrutural e busca por inibidores da enzima desoxi-hipusina sintase de organismos eucarióticos causadores de doenças negligenciadas

• Processo: 18/16672-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2019
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Cleslei Fernando Zanelli
• Beneficiário: Angélica Hollunder Klippel
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/50897-0 - INCT 2014: Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/24812-0 - Busca por inibidores da enzima desoxi-hipusina sintase de organismos eucarióticos causadores de doenças negligenciadas através de um rastreamento de drogas in vitro em larga escala, BE.EP.DR
• Assunto(s): Cristalografia de raios X Purificação de proteínas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Clonagem independente de ligase | Cristalografia de raios X | Deoxi-hipusina sintase | doenças neglicenciadas | Purificação de Proteínas | Biologia molecular de microrganismos

Resumo

O fator de tradução de eucariotos 5A (eIF5A) é um fator de elongação da tradução altamente conservado em eucariotos e essencial para a viabilidade de todos os organismos testados até o momento. eIF5A sofre uma modificação pós-traducional totalmente específica, chamada hipusinação, a qual é necessária para sua função na célula. A hipusinação acontece em duas etapas, envolvendo duas enzimas diferentes (desoxi-hipusina sintase e desoxi-hipusina hidroxilase) e, dada a essencialidade da hipusinação e de eIF5A, estas enzimas são interessantes alvos para o desenvolvimento de inibidores que possam se tornar novos fármacos. Sendo assim, o objetivo desta proposta de doutorado é determinar a estrutura e buscar inibidores da enzima desoxi-hipusina sintase (primeira etapa da hipusinação) de diferentes organismos eucariotos que causam doenças negligenciadas. Esta enzima é essencial em todos os organismos testados e é um alvo potencial para intervenções terapêuticas, incluindo aquelas direcionadas a patógenos eucarióticos humanos. Além disso, diferenças estruturais significativas entre a enzima humana e de alguns parasitas já foram descritas, o que pode contribuir para a descoberta de drogas específicas para esses organismos. Para tanto, foram inicialmente escolhidas para determinação estrutural e busca de inibidores as sequências de desoxi-hipusina sintase dos seguintes organismos eucarióticos patogênicos: Leishmania major, Plasmodium vivax, Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum e Brugia malayi. Esta proposta de trabalho de doutorado está dentro do projeto INCT "Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto" (Projeto Temático FAPESP 14/50897-0).

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ALMEIDA, LUDIMILA DIAS; SILVA, ALI SALIM FARAJ; MOTA, DANIEL CALIXTO; VASCONCELOS, ADRIELLE AYUMI; CAMARGO, ANTONIO PEDRO; PIRES, GABRIEL SILVA; FURLAN, MONIQUE; FREIRE, HELENA MARTINS RIBEIRO DA CUNHA; KLIPPEL, ANGELICA HOLLUNDER; SILVA, SUELEN FERNANDES; et al. Yeast Double Transporter Gene Deletion Library for Identification of Xenobiotic Carriers in Low or High Throughput. MBIO, v. 12, n. 6, NOV-DEC 2021. (17/13015-7, 19/14146-3, 17/01986-8, 18/04240-0, 18/05328-8, 18/16672-1, 15/03553-6, 19/17876-2)

SILVA, SUELEN FERNANDES; KLIPPEL, ANGELICA HOLLUNDER; RAMOS, PRISCILA ZONZINI; SANTIAGO, ANDREE DA SILVA; VALENTINI, SANDRO ROBERTO; BENGTSON, MARIO HENRIQUE; MASSIRER, KATLIN BRAUER; BILSLAND, ELIZABETH; COUNAGO, RAFAEL MIGUEZ; ZANELLI, CLESLEI FERNANDO. Structural features and development of an assay platform of the parasite target deoxyhypusine synthase of Brugia malayi and Leishmania major. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 14, n. 10, OCT 2020. (13/50724-5, 14/50897-0, 16/16970-7, 15/03553-6, 18/16672-1, 19/14275-8)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

KLIPPEL, Angélica Hollunder. Determinação estrutural e busca por inibidores da enzima desoxi-hipusina sintase de organismos eucarióticos causadores de doenças negligenciadas. 2023. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara Araraquara.