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Avaliação funcional do papel de EZH2 na progressão da retinose pigmentar autossômica recessiva

Processo: 21/11969-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de julho de 2022
Vigência (Término): 30 de junho de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Animal
Pesquisador responsável:Alexandre Hiroaki Kihara
Beneficiário:Théo Henrique de Lima Vasconcellos
Instituição-sede: Centro de Matemática, Computação e Cognição (CMCC). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
Assunto(s):Degeneração neural   Neuroinflamação   Retina   Epigênese genética   Epigenômica

Resumo

A retina é um neuroepitélio fotossensível presente na região interna do olho, sendo parteimportante do sistema nervoso central (SNC). Um desbalanço fisiológico ou alterações no númerodos fotorreceptores funcionais podem levar a importantes déficits visuais. Uma doença com essascaracterísticas e que pode levar à perda total da visão é a retinose pigmentar (RP). Entre as causasda RP autossômica recessiva destaca-se mutações no gene da PDE6B, culminando na morte inicialde fotorreceptores do tipo bastonetes e posterior degradação dos cones. Entretanto, os processossubjacentes à morte primária de bastonetes não são totalmente conhecidos, ainda que estudosapontem para mecanismos envolvidos na resposta inflamatória, estresse oxidativo e metabólico, efatores epigenéticos. Entre os últimos, destaca-se o complexo polycomb II (PRC2), que foirecentemente associado a processos neurodegenerativos. Em modelos animais para RPautossômica recessiva, o PRC2 já foi estudado em contextos de hipermetilação e hipoacetilaçãodo DNA, com influência na degeneração nestes animais quando realizado o bloqueiofarmacológico da subunidade catalítica do PRC2, o potenciador homólogo do zeste 2 (EnhancerOf Zeste 2 Homolog, EZH2). Ainda, o PRC2 foi associado à regulação de duas grandes vias desinalização intracelulares, a via de alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e fator nuclearkappa beta (NF-kB), ambas importantes na sobrevivência celular, inflamação e metabolismo.Diante dessas informações, o objetivo deste projeto é analisar os efeitos do bloqueio farmacológicode EZH2 em modelo animal de RP autossômica recessiva, focando em análises de aspectosmorfométricos, inflamatórios e regulação das vias supracitadas. O bloqueio farmacológico serárealizado com o uso do fármaco GSK343 por injeção subretiniana em animais neonatos. Paraanalisar os efeitos causados pelas intervenções, será utilizado técnicas de imunofluorescência paraanálise de localização de proteínas, acompanhada pela análise dos níveis proteicos e expressãogênica por western blot e rt-qPCR, respectivamente. Ainda, será utilizada a técnica de multiplexpara análise da resposta inflamatória em conjunto de marcadores celulares específicos. Por fim,analisaremos a morte celular por apoptose, por meio do ensaio de TUNEL. Com este estudo,pretendemos avaliar de forma mais aprofundada o papel da proteína EZH2 na progressão da RP,podendo abrir caminho para terapias com foco em processos epigenéticos.

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