O papel do EZH2 na resposta transcricional glial e na recuperação da motricidade após lesão medular

Resumo

A lesão medular (LM) é um distúrbio neurológico traumático que induz à ruptura da comunicação neuronal entre o sistema nervoso central (SNC) e o resto do corpo. Após a lesão primária, frequentemente causada por trauma mecânico, a condição agrava-se devido a danos secundários, incluindo inflamação tecidual local. Atualmente, já se sabe que os processos relacionados à epigenética contribuem para a disseminação de danos no SNC. A epigenética está geralmente relacionada a alterações na estrutura da cromatina, que são capazes de alterar a disponibilidade de informação genética sem alterar a sequência do DNA. Mecanismos epigenéticos foram descritos como consequência das modificações das histonas através da adição de grupos metil e acetil. Nesse contexto, a metilação global e, principalmente, a metilação da lisina 27 da histona 3 produzida pelo enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) foi relacionada à modulação da resposta inflamatória no SNC. No entanto, o papel do EZH2 na resposta das células gliais após a lesão neuronal não está bem descrito. O objetivo deste projeto é descrever a participação da atividade do EZH2 nas alterações transcricionais de células gliais e potencialmente na recuperação da função motora através de sua inibição farmacológica usando GSK343. Visando uma abordagem mais próxima da clínica, a inibição do EZH2 será feita uma hora após LM, a recuperação locomotora dos camundongos será avaliada com uma combinação de CatWalkTM e análise de campo aberto e, finalmente, a análise transcricional específica da célula de microglia serão comparadas em relação ao veículo através de Fluorescence-activated cell sorting (FACS) e RNA-seq. Nosso projeto contribuirá para descrever as funções específicas do EZH2 nas alterações fenotípicas das células da glia e abrir caminho para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas voltadas ao tratamento de LM. (AU)