Estudo de efeitos de duas fosfolipases A2, isoladas do veneno de serpente, sobre vias de ativação do NF-kB relacionados à expressão de COX-2 e de PGE sintase M-1: envolvimento do receptor de manose

Resumo

As fosfolipases A2 (FLA2s) hidrolisam fosfolipídios de membrana e liberam o ácido araquidônico. O metabolismo deste ácido graxo, pelas ciclooxigenases COX-1 e COX-2, origina prostaglandinas, importantes segundos mensageiros fisiológicos e mediadores de processos inflamatórios. As FLA2s de veneno de serpentes do gênero Bothrops apresentam homologia estrutural com a FLA2 secretada de mamíferos e desencadeiam, de modo geral, efeitos locais como a miotoxicidade e reação inflamatória intensa, com liberação de citocinas e eicosanóides. Demonstramos, recentemente, que a liberação de prostanóides (PGE2 e PGD2), induzida por duas FLA2s, isoladas do veneno de B. asper (MT-II e MT-III), decorre da indução de COX-2, a partir da ativação do fator de transcrição NF-kB, em macrófagos. Contudo, os mecanismos moleculares, envolvidos nestes efeitos, não foram elucidados. Desse modo, este estudo tem por objetivo avaliar os mecanismos de ação de duas miotoxinas, com estrutura de FLA2, isoladas do veneno de Bothrops asper, a MT-II (Lys-49), destituída de atividade catalítica e a MT-III (Asp-49), com atividade catalítica, quanto: i) as vias de transdução de sinal envolvidas na ativação de NF-kB; ii) a indução gênica e protéica da prostaglandina E sintase mitcrosomal-1 (PGESm-1) e iii) a participação de receptores de membranas nestes efeitos. Esses estudos poderão contribuir para a melhor compreensão das ações de FLA2s de venenos botrópicos e das FLA2s secretadas, de modo geral, em reações inflamatórias. Ainda, o detalhamento dos efeitos e a definição da importância da atividade catalítica para as atividades fisiopatológicas das duas FLA2s em questão, poderão favorecer a aplicação das mesmas como ferramentas úteis para o estudo de mecanismos celulares específicos. Ainda, considerando a relevância das ciclooxigenases, das prostaglandinas sintases e do NF-kB, em processos inflamatórios, este estudo poderá contribuir para o desenho de novos fármacos com atividade antiinflamatória. (AU)