Caracterização dos mecanismos efetores da imunidade inata e adquirida no modelo de malária crônica em camundongos CD28KO infectados pelo Plasmodium chabaudi AS

Resumo

Estima-se que a malária seja responsável por um milhão de mortes anuais, atingindo principalmente crianças. O sistema imune exerce uma contribuição fundamental na proteção contra a infecção pelo plasmódio, o agente causador da malária. Entre os mecanismos envolvidos no controle dos parasitas do sangue destacam-se aqueles mediados por anticorpos. Entretanto, dois estudos recentes realizados por nosso grupo de pesquisa indicam a participação de outros mecanismos efetores nessa resposta. O primeiro estudo destaca a importância, na resposta ao desafio, de linfócitos T CD4+ de memória que são gerados ao longo da infecção. Porém, os mecanismos efetores desencadeados por estas células ainda precisam ser caracterizados. O outro estudo, por sua vez, mostra um possível papel de mecanismos da imunidade inata no controle da parasitemia crônica, ainda que com uma cinética mais lenta em relação àquela observada na presença de linfócitos T e B de memória. Esse último estudo utilizou camundongos deficientes na molécula CD28 (CD28KO) infectados pelo P. chabaudi, que são incapazes de gerar linfócitos T e B de memória e apresentam níveis elevados de parasitemia crônica que se comporta segundo um padrão oscilatório. Nesses camundongos, os picos de parasitemia crônica são bastante elevados no início da doença e diminuem progressivamente com o passar do tempo, não sendo detectados parasitas ao redor de 100 dias após a infecção. O caráter oscilatório da parasitemia crônica nos camundongos CD28KO sugere que as células envolvidas na imunidade inata se ativam e desativam de forma repetitiva ao longo do tempo. Este fato sugere a possibilidade de que moléculas ativadoras e reguladoras da resposta imune sejam produzidas em ciclos sucessivos, permitindo o controle seguido da recrudescência da parasitemia. Considerando estes dois estudos, esse projeto tem como objetivo central caracterizar os mecanismos efetores pelos quais a parasitemia crônica e a resposta ao desafio pelo P. chabaudi AS são controladas. Para tanto, pretende-se avaliar: (1) A produção de fatores pró- e anti-inflamatórios que poderiam estar envolvidos na determinação do caráter oscilatório da parasitemia crônica em camundongos CD28KO; (2) Os mecanismos efetores mediados pela imunidade inata envolvidos na resposta à parasitemia crônica e ao desafio nesses camundongos, e (3) Os efeitos da presença de linfócitos T CD4+ de memória nas respostas imunes ao desafio pelo parasita, em camundongos CD28KO transferidos com populações linfocitárias de memória obtidas de animais C57BL/6. Como veremos a seguir, esses objetivos são plenamente condizentes com os trabalhos anteriores que vêm sendo desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa que contam com o financiamento da FAPESP e do CNPq. Os resultados pretendidos nesse projeto deverão contribuir para a compreensão dos mecanismos envolvidos na imunidade contra a malária. (AU)