Doadores de óxido nítrico para o tratamento da síndrome metabólica: mecanismos de ação e desenvolvimento de formulações

Resumo

Vários estudos relatam uma forte correlação entre o óxido nítrico (NO) e a síndrome metabólica (SM), uma doença de proporções epidêmicas caracterizada pela presença simultânea de obesidade, dislipidemia, hipertensão, resistência à insulina e estados pró-trombóticos e pró-inflamatórios. Trabalhos recentes de nosso grupo demonstraram que a doença não alcoólica do fígado gorduroso (NAFLD), uma das manifestações da SM, pode ser bloqueada e revertida pela administração oral de S-nitrosotióis (RSNOs) doadores de NO em modelos animais, abrindo perspectivas para a mesma abordagem terapêutica em humanos. Os objetivos deste projeto são: o desenvolvimento de formulações líquidas de RSNOs para administração oral aguda, baseadas na S-nitrosação pré-uso de peptídeos tiolados e de formulações sólidas para liberação entérica prolongada, baseadas na incorporação de RSNOs em matrizes poliméricas; a administração destas formulações em modelos animais de SM e NAFLD e a análise dos mecanismos fisiopatológicos mediados pelo NO nestas doenças. As formulações serão caracterizadas em relação às cinéticas de S-nitrosação, eluição dos RSNOs a partir das matrizes sólidas e estabilidade, através de técnicas espectroscópicas e amperométricas de detecção de NO e em relação às propriedades térmicas, através de técnicas de calorimetria. Será determinada a relação dose-resposta dos RSNOs na lipólise, síntese e oxidação de ácidos graxos, resistência à insulina e nos danos hepáticos em modelos animais de SM e NAFLD. (AU)