Estudo da etiologia do hipopituitarismo congênito: análise dos genes GHRH e GLI2

Resumo

O hipopituitarismo caracteriza-se pela secreção deficiente de um ou múltiplos hormônios hipofisários. Recentemente, estudos de genes envolvidos na organogênese hipofisária e secreção de GH, como HESX1, LHX3, LHX4, PROP1, PIT1, GH1 e GHRH-R, ajudaram a elucidar a etiologia do hipopituitarismo congênito. No entanto, em apenas poucos casos foram encontradas alterações genéticas que justificassem a deficiência isolada de GH (DIGH) ou a deficiência hipotálamo-hipofisária múltipla (DHHM). A maioria dos pacientes com DHHM apresenta neurohipofise ectópica, transecção/interrupção da haste hipofisária e evidências de deficiência hormonal de origem hipotalâmica, indicando a importância do estudo de genes envolvidos no desenvolvimento do diencéfalo, uma vez que a maioria dos genes citados acima é expressa apenas nas células hipofisárias. O GLI2 é um fator de transcrição na via de sinalização do Sonic Hedgehog (SHH), estando envolvido no desenvolvimento diencefálico. Mutações no gene GLI2 foram encontradas em pacientes com holoprosencefalia, incluindo um amplo espectro fenotípico, mas com um evidente comprometimento da função hipofisária. O GHRH é um hormônio peptídico que se ligando ao GHRH-R estimula a síntese e a secreção de GH. A DIGH já foi relacionada com alterações nos genes GH1 e GHRH-R, porém até o momento não há relato de mutações no GHRH. Estudos em camundongos nocauteados para o gene do GHRH mostraram significativa redução de tamanho e de níveis de GH, semelhante a aqueles com mutação GHRH-R. Este projeto visa estudar os genes candidatos GHRH e GLI2 com o intuito de esclarecer a causa da DIGH ou da DHHM em pacientes sem diagnóstico etiológico esclarecido, assim como correlacionar genótipo e fenótipo das possíveis alterações genéticas encontradas. (AU)