Análise de fatores genéticos moduladores da resposta à terapia com acetado de cortisona em pacientes com a forma clássica da deficiência da 21-hidroxilase

Resumo

A deficiência da 21-hidroxilase (21OH) é um freqüente defeito herdado do metabolismo, que compromete a síntese do cortisol. A doença é caracterizada por diversidade fenotípica, variando de virilização pré-natal da genitália externa de fetos femininos e pós-natal em ambos os sexos (forma virilizante simples), com ou sem perda de sal, até quadros assintomáticos. É necessária a terapia de reposição hormonal com glicocorticóide e na forma perdedora de sal, também o uso de mineralocorticóide. A dose do glicocorticóide preconizada nas fases de crescimento é de 10 a 15 mg/m2/dia para o acetato de hidrocortisona e de 18 a 20 mg/m2/dia para o acetato de cortisona. Entretanto, nota-se uma diversidade interindividual com relação à dose ideal para se obter controle hormonal. Supomos que esta variação esteja relacionada a variantes alélicas dos citocromos hepáticos. Dentre os citocromos hepáticos P4503A4 é o principal metabolizador de drogas, incluindo o cortisol. Não são identificados polimorfismos que alteram a sua atividade, porém sua expressão é regulada pelo receptor nuclear PXR, que possui polimorfismos que modulam a taxa de transcrição do P4503A4. Não é conhecido na literatura, se variantes neste gene possam alterar o metabolismo do acetato de cortisona em pacientes com a deficiência da 21OH. Objetivos: 1) analisar as distribuições alélicas do gene PXR já população brasileira normal e em pacientes com a deficiência da 21OH. 2) Correlacionar as variantes alélicas identificadas no gene PXR com a dose diária de acetato de cortisona. Casuística: Foram selecionados 50 pacientes com a forma virilizante simples, 50 com a forma perdedora de sal e 50 indivíduos controles. Metodologia: DNA genômico foi extraído de leucócitos periféricos, o gene PXR será amplificado por PCR, os produtos submetidos à reação de sequenciamento automático direto com o kit ABI Prism Big Dye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction (Applied Biosystems, Perkin-Elmer Corporation, Inc., Foster City, EUA) e à eletroforese capilar em seqüenciador automático. Análise Estatística: serão utilizados testes não-paramétricos (Kruskal-Wallis). (AU)