Expressão de microRNAs em células Bcr-Abl positivas: associação com resistência à apoptose e fisiopatologia da leucemia mielóide crônica

Resumo

A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa, caracterizada laboratorialmente pela presença de uma anormalidade citogenética denominada cromossomo Philadelphia e pelo neogene Bcr-Abl. A oncoproteína codificada por esse neogene, a Bcr-Abl, possui atividade enzimática tirosina-quinase constitutiva, que é a principal responsável pela transformação e fenótipo maligno da célula, culminando com sua resistência a apoptose. Os pacientes com LMC são tratados principalmente com os inibidores de tirosina-quinase (TK) [mesilato de imatinibe (Ml) e dasatinibe)]. Apesar desses medicamentos induzirem remissão citogenética completa e molecular na maioria dos pacientes, a resistência das células Bcr-Abl+ a essa terapia já foi descrita. Essa refratariedade ocorre, sobretudo em pacientes nas fases acelerada e blástica, devido à elevação do número de transcritos de Bcr-Abl, presença de mutações na quinase Bcr-Abl e ao aparecimento de outros genes que alteram a sinalização celular. Esses dados ressaltam a importância da continua investigação sobre os mecanismos celulares e moleculares ligados a fisiopatologia da LMC e da descrição de novas moléculas relacionadas à resistência aos inibidores de TK, progressão da doença e resistência a apoptose. Esse projeto avaliará a expressão global de MicroRNA (miRNAs) em células HL-60 e HL-60.Bcr-Abl. Os miRNAs participam da regulação da diferenciação, transdução de sinal, apoptose e proliferação celular e do processo de tumorigênese. Para estudo dos papéis dos miRNAs na resistência das células Bcr-Abl+ a apoptose, serão escolhidos 10 miRNAs diferencialmente expressos na HL-60.Bcr-Abl, cujos alvos estejam relacionados à regulação da morte celular. A expressão dos miRNAs será detectada em linhagens celulares Bcr-Abl+ e células de pacientes com LMC em diferentes fases da doença, remissão e refratários ao MI e dasatinibe. Os resultados serão correlacionados aos níveis de expressão das moléculas pró e anti-apoptóticas da família Bcl-2 e receptores de morte e às características clinico - laboratoriais dos pacientes. Esse projeto proporcionará melhor conhecimento sobre a,modulação da apoptose em células Bcr-Abl+ pelos miRNAs e sobre a fisiopatologia da LMC. (AU)