Interações proteína prion e seus ligantes STI1 e laminina: possíveis implicações na Doença de Alzheimer

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é uma demência progressiva que tem como principais características a disfunção sináptica e a neurodegeneração em áreas específicas do cérebro que levam a um quadro grave de perda de memória, inabilidade de formação de novas memórias e ao dano de outras habilidades cognitivas. Uma das principais características neuropatológicas é a formação de placas amilóides extracelulares, que contêm principalmente o peptídeo beta-amilóide (Abeta). Os oligômeros de Abeta (ABO) são ligantes patogênicos de sinapses, que afetam processos relacionados com a plasticidade sináptica e a formação de memória e inibem a potenciação de longa duração. Um grande número de semelhanças neuropatológicas e genéticas entre DA e doenças por prions já foram descritos na literatura. A proteína príon (PrPC) é uma glicoproteína ancorada na membrana plasmática e se liga a proteínas de matriz extracelular como vitronectina e laminina, induzindo crescimento axonal, adesão neuronal e neuritogênese. Além disso, PrPC interage com STI1 ("Stress Inducible Protein 1") induzindo neuroproteção e neuritogênese e também modulando a formação de memória. Recentemente, foi descrito que PrPC é receptor para ABO, porém, a funcionalidade e os mecanismos envolvidos nesta interação ainda não foram elucidados. Este projeto tem como principais objetivos verificar o possível efeito neuroprotetor de STI1 e laminina contra a toxicidade mediada por ABO e a participação de PrPC em culturas neuronais e em fatias hipocampais para verificar os níveis de proteínas sinápticas e formação de potenciação de longa duração, respectivamente. Adicionalmente, o perfil comportamental de animais transgênicos DA tratados com STI1 e laminina será analisado. A utilização de ligantes de PrP como STI1 e Ln usados como ferramentas para interferir nos efeitos tóxicos provocados pelos ABO são importantes instrumentos de estudo da patologia da DA, como a compreensão dos mecanismos de toxicidade dos ABO e, além disso, como nova possibilidade terapêutica (AU)